Cardiomiopatia Hipertrófica: Como as Mutações Levam à Doença? / Hypertrophic Cardiomyopathy: How do Mutations Lead to Disease?

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é a doença cardíaca genética monogênica mais comum, com uma prevalência estimada de 1:500 na população em geral. Clinicamente, CMH é caracterizada por hipertrofia das paredes do ventrículo esquerdo, principalmente o septo, geralmente assimétrica, na ausência de qualquer doença cardíaca ou sistêmica que leve a uma hipertrofia secundária. A manifestação clínica da doença tem grande heterogeneidade, variando desde sintomas leves até insuficiência cardíaca, em idade avançada, e morte cardíaca súbita, em jovens, sendo causada por uma mutação em um dos genes que codificam uma proteína do sarcômero, disco Z ou controladores intracelulares de cálcio. Apesar de muitos genes e mutações já serem conhecidos por causar CMH, as vias moleculares que levam ao fenótipo ainda não são claras. Esse artigo teve como foco os mecanismos moleculares da CMH, as vias da mutação ao fenótipo clínico e como o genótipo da doença se correlaciona com o fenótipo.

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common monogenic genetic cardiac disease, with an estimated prevalence of 1:500 in the general population. Clinically, HCM is characterized by hypertrophy of the left ventricle (LV) walls, especially the septum, usually asymmetric, in the absence of any cardiac or systemic disease that leads to a secondary hypertrophy. The clinical course of the disease has a large inter- and intrafamilial heterogeneity, ranging from mild symptoms of heart failure late in life to the onset of sudden cardiac death at a young age and is caused by a mutation in one of the genes that encode a protein from the sarcomere, Z-disc or intracellular calcium modulators. Although many genes and mutations are already known to cause HCM, the molecular pathways that lead to the phenotype are still unclear. This review focus on the molecular mechanisms of HCM, the pathways from mutation to clinical phenotype and how the disease's genotype correlates with phenotype.

Aneurismas de aorta torácica e dissecção aórtica / Thoracic aortic aneurysms and aortic dissection

Doença da aorta é uma patologia significante e representa a 12ª maior causa de morte. Apesar de os aneurismas da aorta abdominal e aorta ascendente serem mais comum, aneurismas de aorta ascedentes (AATs) são uma significante contribuição para a patologia. AATs aumentam o risco de dissecção da aorta ou ruptura e representam uma importante fonte de morbidade e mortalidade. Podem ser classificadas como sindrômicas, familiares ou esporádicas. As formas sindrômicas incluem a Síndrome de Marfan, Síndrome de Loeyes-Dietz, Homocistinúria, Sindrome de Ehlers-Danlos, Síndrome B A V e Síndrome de Turner. Em vários casos, já existem testes genéticos específicos que permitem um diagnóstico precoce da patologia em familiares de indivíduos afetados que permitem o acompanhamento precoce com melhora da qualidade de vida e sobrevida desses indivíduos.

Aortic disease is a significant pathology and represents the 12th leading cause of death. Although aneurysms of the ascending aorta and abdominal aorta are more common, descendents aortic aneurysms (TAAs) are a significant contribution to the pathology. TAAs increase the risk of aortic dissection or rupture and represent an important source of morbidity and mortality. They can be classified as syndromic, familial or sporadic. The syndromic forms include Marfan syndrome, Dietz-Loeyes Syndrome, homocystinuria, Ehlers-Danlos syndrome, Turner syndrome and BAV syndrome. In several cases, specific genetic tests are already available and allow an early diagnosis of pathology in relatives of affected individuals that can lead to an early monitoring and improve the quality of life and survival of these individuals.

Estudo de mutações causadoras de cardiomiopatia hipertrófica em um grupo de pacientes no Espírito Santo, Brasil / Study of mutations causing hypertrophic cardiomyopathy in a group of patients from Espirito Santo, Brazil / Estudio de mutaciones causadoras de cardiomiopatía hipertrófica en un grupo de pacientes en Espírito Santo, Brasil

Fundamento: A cardiomiopatia hipertrófica (CH) é a doença cardíaca hereditária mais frequente, causada por mutações nos genes codificadores para proteínas do sarcômero. Embora mais de 430 mutações tenham sido identificadas em vários continentes e países, não há relato de que isso tenha sido estudado no Brasil. Objetivo: Conduzir um estudo genético para identificar mutações genéticas que causam a CH em um grupo de pacientes no estado do Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando a técnica SSCP, 12 exons dos três principais genes envolvidos com a CH foram estudados: exons 15, 20, 21, 22 e 23 do gene da cadeia pesada da β-miosina (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 e 24 do gene da proteína C ligada à miosina (MYBPC3) e exons 8 e 9 do gene da troponina T (TNNT2). Resultados: 16 alterações foram encontradas, incluindo duas mutações, uma delas possivelmente patogênica no gene MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) e a outra patogênica já descrita no gene TNNT2 (p.Arg92Trp); 8 variações de seqüência raras e 6 variações de seqüência com frequência alélica maior do que 1 por cento (polimorfismos). Conclusão: Com esses dados, é possível concluir que a genotipagem dos pacientes é factível em nosso meio. É possível que a variante p.Glu441Lys no exon 16 do gene MYBPC3 seja patogênica, resultando em um fenótipo mais leve do que o encontrado em associação com outras mutações. A variante p.Arg92Trp no exon 9 do gene TNNT2 não resulta em um fenótipo tão homogêneo como descrito anteriormente e pode levar à hipertrofia grave.

Background: Hypertrophic cardiomyopathy (HC) is the most frequent cardiac hereditary disease, caused by mutations in sarcomere protein coding genes. Although more than 430 mutations have been identified in several continents and countries, there have been no reports of mutations in Brazil. Objective: To carry out a genetic study to identify genetic mutations that cause HC in a group of patients in Espirito Santo, Brazil. Methods: Using the SSCP technique, 12 exons from the three main genes involved in HC were studied: exons 15, 20, 21, 22 and 23 of the β-myosin heavy chain gene (MYH7), exons 7, 16, 18, 22 and 24 of the myosin binding protein C gene (MYBPC3) and exons 8 and 9 of troponin T gene (TNNT2). Results: 16 alterations were found, including two mutations, one of them possibly pathogenic in the MYBPC3 gene (p. Glu441Lys) and another pathogenic one, previously described in the TNNT2 gene (p.Arg92Trp), 8 rare sequence variations and 6 sequence variations with allelic frequency higher than 1 percent (polymorphisms). Conclusion: These data allow the conclusion that the genotyping of patients is feasible in our country. It is possible that the isolated p.Glu441Lys variant identified in exon 16 of the MYBPC3 gene is pathogenic, promoting a milder phenotype than that found when in association with other mutations. The p.Arg92Trp variant in the exon 9 of TNNT2 gene does not promote such a homogeneous phenotype as previously described and it can lead to severe hypertrophy.

Fundamento: La cardiomiopatía hipertrófica (CH) es la enfermedad cardíaca hereditaria más frecuente, causada por mutaciones en los genes codificadores para proteínas del sarcómero. Aunque se hayan identificado más de 430 mutaciones en varios continentes y países, no hay relato de que esto se haya estudiado en Brasil. Objetivo: Conducir un estudio genético para identificar mutaciones genéticas que causan la CH en un grupo de pacientes en el estado de Espírito Santo, Brasil. Métodos: Usando la técnica SSCP, se estudiaron 12 exones de los tres principales genes involucrados con la CH: exones 15, 20, 21, 22 y 23 del gen de la cadena pesada de la β-miosina (MYH7), exones 7, 16, 18, 22 y 24 del gen de la proteína C unida a la miosina (MYBPC3) y exones 8 y 9 del gen de la troponina T (TNNT2). Resultados: Se encontraron 16 alteraciones, incluyendo dos mutaciones, una de ellas posiblemente patogénica en el gen MYBPC3 gen (p. Glu441Lys) y otra patogénica ya descrita en el gen TNNT2 (p. Arg92Trp); 8 variaciones de secuencia raras y 6 variaciones de secuencia con frecuencia alélica mayor que el 1 por ciento (polimorfismos). Conclusiones: Con estos datos, es posible concluir que el genotipaje de los pacientes es factible en nuestro medio. Es posible que la variante p.Glu441Lys en el exón 16 del gen MYBPC3 sea patogénica, resultando en un fenotipo más leve que el encontrado en asociación con otras mutaciones. La variante p.Arg92Trp en el exón 9 del gen TNNT2 no resulta en un fenotipo tan homogéneo como el descrito anteriormente y puede llevar a hipertrofia grave.