RESUMO
ABSTRACT Gerstmann-Sträussler-Scheinker is a genetic prion disease and the most common mutation is p.Pro102Leu. We report clinical, molecular and neuropathological data of seven individuals, belonging to two unrelated Brazilian kindreds, carrying the p.Pro102Leu. Marked differences among patients were observed regarding age at onset, disease duration and clinical presentation. In the first kindred, two patients had rapidly progressive dementia and three exhibited predominantly ataxic phenotypes with variable ages of onset and disease duration. In this family, age at disease onset in the mother and daughter differed by 39 years. In the second kindred, different phenotypes were also reported and earlier ages of onset were associated with 129 heterozygosis. No differences were associated with apoE genotype. In these kindreds, the codon 129 polymorphism could not explain the clinical variability and 129 heterozygosis was associated with earlier disease onset. Neuropathological examination in two patients confirmed the presence of typical plaques and PrPsc immunopositivity.
RESUMO A doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker é uma doença priônica genética, cuja mutação mais frequente é p.Pro102Leu. Descrevem-se dados clínicos, moleculares e neuropatológicos de sete indivíduos em duas famílias não relacionadas com p.Pro102Leu. Diferenças notáveis entre os pacientes em relação à idade de início, duração da doença e apresentação clínica foram encontradas. Na primeira família, dois pacientes apresentaram demência rapidamente progressiva e três apresentaram fenótipo de ataxia com idade variáveis de início e duração da doença. Nesta família, a idade de início entre mãe e filha diferiu em 39 anos. Na segunda família, fenótipos diferentes foram observados e idades precoces de início dos sintomas foram associadas à heterozigose no códon 129. Não houve diferença em relação ao genótipo do gene da apoE. O genótipo do códon 129 não foi responsável pela variabilidade clínica; heterozigose no códon 129 esteve associada ao início precoce da doença. O exame neuropatológico em dois pacientes confirmou presença de placas típicas e imunohistoquímica para PrPsc.
Assuntos
Humanos , Masculino , Feminino , Adulto , Pessoa de Meia-Idade , Idoso , Adulto Jovem , Príons/genética , DNA , Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker/genética , Mutação , Linhagem , Fenótipo , Polimorfismo Genético , Encéfalo/patologia , Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker/patologiaRESUMO
Interaction of prion protein and amyloid-b oligomers has been demonstrated recently. Homozygosity at prion protein gene (PRNP) codon 129 is associated with higher risk for Creutzfeldt-Jakob disease. This polymorphism has been addressed as a possible risk factor in Alzheimer disease (AD). Objective To describe the association between codon 129 polymorphisms and AD. Methods We investigated the association of codon 129 polymorphism of PRNP in 99 AD patients and 111 controls, and the association between this polymorphism and cognitive performance. Other polymorphisms of PRNP and additive effect of apolipoprotein E gene (ApoE) were evaluated. Results Codon 129 genotype distribution in AD 45.5% methionine (MM), 42.2% methionine valine (MV), 12.1% valine (VV); and 39.6% MM, 50.5% MV, 9.9% VV among controls (p>0.05). There were no differences of cognitive performance concerning codon 129. Stratification according to ApoE genotype did not reveal difference between groups. Conclusion Codon 129 polymorphism is not a risk factor for AD in Brazilian patients.
Polimorfismo do códon 129 do gene da proteína priônica não é fator de risco para doença de Alzheimer A interação entre proteína priônica e oligômeros b-amiloide foi demonstrada recentemente. Homozigose no códon 129 do gene da proteína priônica (PRNP) é fator de risco para doença de Creutzfeldt-Jakob. Este polimorfismo foi estudado como possível fator de risco para doença de Alzheimer (DA). Objetivo Estudar uma possível associação entre o polimorfismo do códon 129 e DA. Métodos Foram investigados 99 pacientes com DA e 111 controles em relação ao polimorfismo do códon 129 e sua associação com desempenho cognitivo. Foram pesquisados outros polimorfismos do PRNP e efeito aditivo do gene da apolipoproteína E (ApoE). Resultados Distribuição no códon 129: 45,5% metionina (MM), 42,2% metionina valina (MV), 12,1% valina (VV) nos pacientes com DA; e 39,6% MM, 50,5% MV, 9,9% VV, nos controles (p >0.05). Não houve diferença no desempenho cognitivo em relação ao códon 129. Estratificação pelo genótipo do ApoE não mostrou diferença entre grupos. Conclusão Polimorfismo do códon 129 não é fator de risco para DA em pacientes brasileiros.
Assuntos
Idoso , Idoso de 80 Anos ou mais , Feminino , Humanos , Masculino , Doença de Alzheimer/genética , Códon/genética , Polimorfismo Genético/genética , Príons/genética , Fatores Etários , Apolipoproteínas E/genética , Brasil , Estudos de Casos e Controles , Cognição , Frequência do Gene , Fatores de Risco , Fatores SexuaisRESUMO
A expressao constitutiva do oncogene EJ-ras conferiu resposta atenuada a glicocorticoide em fibroblastos de camundongo da linhagem NIH3T3 (NIH3T3ras). A proteina e o mRNA do receptor de glicocorticoide (GR) em celulas NIH3T3ras diminuiram para 20 a 25//do total apresentado pelas celulas NIH3T3 nao transformadas. Analise do DNA genomico sugeriu que nao existem rearranjos ou delecoes substanciais no gene de GR apos transformacao celular com EJ-ras. Ensaios de "run-on" mostraram que a transcricao do gene de GR em celulas NIH3T3ras foi 50 a 60//daquela observada na celula parenteral NIH3T3. Alem disso, a atividade transcricional do promotor do gene GR em celulas NIH3T3ras, avaliados por ensaios de transfeccao transitoria, foi 50//da quantificada para NIH3T3. A diminuicao da expressao de GR apos a transformacao com EJ-ras nao reflete caracteristicas celulares especificas, ja que, 88//dos clones de NIH3T3ras e 100//dos clones de fibroblastos de camundongo da linhagem L929 (L929ras), gerados por transfecao com EJ-ras, apresentaram esta mesma caracteristica. Notou-se tambem que a baixa expressao de GR foi acompanhada por um aumento na expressao de c-jun em 87//dos clones NIH3T3ras e 100//dos L929ras. A atividade transcricional do promotor do gene de GR, medida em estudos de transfeccao transitoria, foi inibida em 75//apos a expressao de v-jun, enquanto que v-fos levou a um aumento de aproximadamente duas vezes. Nossos resultados sugerem que a diminuicao da resposta celular a glicocorticoide, apos transformacao com EJ-ras, e mediada, pelo menos em parte, por uma menor expressao do GR. Alem disso, o aumento na razao Jun/Fos parece ser um dos responsaveis pela transcricao diminuida do gene de GR nestas celulas