RESUMO
Abstract: In mammals, apoptosis is the main mechanism to eliminate unwanted cells, securing tissue homeostasis and consequently maintaining the health in the organism. Classically, apoptosis culminates with the activation of caspases, which are enzymes that display cysteine protease activity to degrade specific substrates implied in essential cellular processes. This process is highly regulated. A key regulation mechanism is mediated by the Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) family members, which inhibit the activated forms of caspases through physical interaction with them. Smac/DIABLO, a mitochondrial protein that is translocated to the cytoplasm in apoptotic conditions, derepresses the IAP-mediated caspase inhibition through physical interaction with IAPs. The first four amino acids (AVPI) of Smac/DIABLO mediate the interaction with IAPs and subsequent apoptosis induction. This interaction has lead to the creation of small molecules mimicking the AVPI segment for potential anticancer therapy. Nevertheless, several studies have pointed out the existence of AVPI-independent functions of Smac/DIABLO. The aim of this review was to provide a landscape of these underestimated AVPI-independent biological functions that have been observed using different approaches, such as the study of endogenous splice variant isoforms and truncated and mutated artificial proteins.
Resumen: La apoptosis es uno de los principales mecanismos en los mamíferos para eliminar células no deseadas, asegurando la homeostasis de los tejidos y, consecuentemente, la salud de los mismos. De forma clásica, la apoptosis finaliza con la activación de las caspasas, enzimas que despliegan actividad de proteasas de cisteína, involucradas en la degradación de sustratos específicos implicados en procesos celulares esenciales. El proceso apoptótico se encuentra altamente regulado. Un mecanismo de regulación es el mediado por los miembros de la familia de las Proteínas Inhibidoras de la Apoptosis (PIA), las cuales inhiben a las formas activas de las caspasas a través de la interacción física con estas. Smac/DIABLO, proteína mitocondrial que es translocada al citoplasma en condiciones apoptóticas, antagoniza la inhibición de las caspasas mediante su interacción física con las PIA. Los cuatro primeros aminoácidos (AVPI) de Smac/DIABLO intervienen en su asociación con las PIA y la subsecuente inducción apoptótica. Esto ha guiado a la generación de pequeñas moléculas miméticas del segmento AVPI para el uso potencial como una terapia anti-cancerígena. Sin embargo, varios estudios han indicado la presencia de funciones en Smac/DIABLO independientes del AVPI. El objetivo de esta revisión fue proporcionar un panorama de estas funciones biológicas desestimadas —independientes al AVPI— las cuales se han observado utilizando diferentes aproximaciones, como el estudio de las isoformas generadas por el procesamiento alternativo del gen y la síntesis de proteínas artificialmente mutadas.
RESUMO
El cisplatino es un fármaco antineoplásico utilizado cuyo mecanismo de acción no está completamente dilucidado. Su efecto tóxico está relacionado con su capacidad para dañar el ADN nuclear, provocando la formación de puentes entre bases de esta molécula denominados aductos. La formación de estos aductos, de no ser reparados, induce una serie de cascadas de reconocimiento del ADN y de respuesta celular al estrés que finalmente llevan a la muerte celular por apoptosis. En el presente trabajo revisamos algunos de los conceptos tradicionalmente implicados en su mecanismo de acción, así como los nuevos avances que se han logrado al respecto