Identificação e estudo de duas novas mutações inativadas (L 13P e A804D) no gene do receptor sensível ao cálcio extracelular / Identification and stusy of two novel inactivating mutations of the extracellular calcium-sensing receptor gene

O receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G que exerce um papel essencial na manutenção da homeostase do cálcio extracelular. Este receptor encontra-se expresso em todos os tecidos diretamente relacionados com o controle desta homeostase (glândulas paratiróides, células parafoliculares tiroidianas, rins, intestino e ossos). Além disso, foi comprovada a associação causal entre mutações inativadoras deste receptor e as doenças hipercalcemia hipocalciúrica familiar benigna (FHH) e hiperparatiroidismo nenonatal severo (NSHPT). O fenótipo oposto caracteriza a chamada hipocalcemia autossômica dominante (ADH), decorrente de mutações ativadoras do CaR. Apresentamos um artigo de revisão que versa sobre as mutações do gene do CaR e suas doenças associadas. A seguir, apresentamos os estudos referentes à identificação e caracterização funcional de duas novas mutações inativadoras no gene do CaR. A mutação L13P (exon 2) foi identificada em homozigose em paciente de nove anos de idade portadora de hipercalcemia grave. Seus pais consangüíneos e levemente hipercalcémicos apresentam a mesma mutação em heterozigose. Achados semelhantes foram observados em paciente hipercalcémica portadora da mutação A804D (exon 7, terceira alça intracelular). Ambas mutações inativam o CaR e prejudicam a expressão em superfície celular, sendo que a mutação L13P leva a um grau de comprometimento funcional mais intenso. O fato de ambas mutações terem sido identificadas em fase mais tardia da vida destas pacientes também é destacado e discutido nos dois artigos científicos apresentados

Mutações do gene do receptor sensível ao cálcio extracelular e suas doenças associadas / Mutations of the extracellular calcium-sensing receptor gene and its associated diseases

O receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), que exerce um papel essencial na regulaçäo da homeostase do cálcio extracelular. O CaR encontra-se expresso em todos os tecidos relacionados com o controle desta homeostase (paratiróides, células C tiroideanas, rins, intestino e ossos). Logo após a clonagem do CaR, mutações inativadoras e ativadoras do gene deste receptor foram associadas com doenças genéticas humanas: hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) e hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT) säo causados por mutações inativadoras do gene do CaR, enquanto que a hipocalcemia autossômica dominante é resultante de mutações ativadoras do gene do CaR. Apesar de raras, tais doenças devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de distúrbios hipercalcêmicos e hipocalcêmìcos. O reconhecimento do papel fundamental do CaR na manutençäo da homeostase do cálcio extracelular motivou o desenvolvimento de drogas capazes de modular a funçäo do CaR, ativando-o (drogas calcimiméticas) ou inativando-o (drogas calciolíticas). Tais drogas têm uma implicaçäo terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos de hiperparatiroidismo primário e urêmico com o uso de drogas calcimiméticas e um tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas.