RESUMO
TGFbeta e activina são membros da superfamília TGFbeta e desempenham um amplo papel no desenvolvimento, proliferação e apoptose. Estes fatores de crescimento exercem seus efeitos biológicos ligando-se a receptores de membrana do tipo I e do tipo II que transduzem a sinalização até o núcleo através da fosforilação das proteínas R-SMADs (SMAD 2/3) e co-SMADs (SMAD4). O controle apropriado da via de TGFbeta/activina ainda depende da regulação negativa exercida pelo SMAD inibitório (SMAD7) e pelas enzimas E3 de ubiquitinação (Smurfs). Fisiologicamente, TGFbeta e activina atuam como potentes inibidores da proliferação na célula folicular tiroidiana. Desta forma, alterações de receptores e componentes da via de sinalização SMAD estão associadas a diferentes tipos de tumores. Desde que TGFbeta e activina geram sua sinalização intracelular utilizando os mesmos componentes da via SMAD, o desequilíbrio desta via prejudica dois processos anti-mitogênicos da célula. Nesta revisão, enfocamos aspectos que indicam o mecanismo de resistência ao efeito inibitório de TGFbeta e activina ocasionado pelo desequilíbrio da via de sinalização SMAD nas neoplasias da tiróide.
TGFbeta and activin are members of the TGFbeta superfamily and play a wide role in development, proliferation and apoptosis. These growth factors exert their biological effects by binding to the type I and II membrane receptors to transduce their signalling through the nucleus by phosphorylation of R-SMADs (SMAD 2/3) and co-SMADs (Smad 4). The proper control of TGFbeta/activin pathway is negatively regulated by inhibitory SMAD (SMAD7) and by E3 ubiquitination enzymes (Smurfs). Physiologically, TGFbeta and activin act as potent growth inhibitors in thyroid follicular cell. Thus, alterations in the receptors and components of SMAD signalling pathway are associated with several types of tumors. Since TGFbeta and activin generate their intracellular signalling through the same components of the SMAD pathway, the unbalance of this pathway impairs both of anti-mitogenic signals in the cell. This review addresses aspects of the molecular mechanisms in the understanding of resistance to the growth inhibitory effects of TGFbeta and activin due to the disequilibrium in the SMAD inhibitory pathway in thyroid neoplasia.
Assuntos
Humanos , Ativinas/metabolismo , Transdução de Sinais/fisiologia , Proteínas Smad/metabolismo , Neoplasias da Glândula Tireoide/metabolismo , Transativadores/metabolismo , Fator de Crescimento Transformador beta/metabolismo , Linhagem Celular , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Regulação da Expressão Gênica , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/genética , Proteínas Quinases Ativadas por Mitógeno/metabolismo , Fosforilação , Receptores de Fatores de Crescimento/genética , Receptores de Fatores de Crescimento/metabolismo , Transcrição Gênica , Neoplasias da Glândula Tireoide/genética , Transativadores/genética , Ubiquitina-Proteína LigasesRESUMO
Um marcador biológico ideal deve ser específico e sensível para identificar o tipo tumoral e caracterizar o estágio da progressão neoplásica. Os tumores de tiróide originam-se de dois tipos celulares: 1) carcinoma medular originário de células parafoliculares; e 2) as neoplasias de células epiteliais foliculares, que incluem bócio, adenomas, carcinomas diferenciados (carcinoma papilífero e carcinoma folicular) e carcinoma indiferenciado (carcinoma anaplásico). O comportamento biológico distinto faz com que cada tipo tumoral necessite de uma conduta terapêutica específica. O conhecimento acumulado ao longo destes anos, utilizando métodos de biologia molecular e, mais recentemente, a genômica, identificou mutações específicas de câncer de tiróide e, atualmente, entendemos muito das alterações que ocorrem na expressão de fatores de crescimento, seus receptores e proteínas sinalizadoras intracelular nas neoplasias tiroidianas. Contudo, apesar desses, até o momento não dispomos de um marcador eficiente que auxilie no diagnóstico e prognóstico e, conseqüentemente, para indicação de uma terapêutica mais adequada. Nesta revisão, discutiremos os principais aspectos relacionados à tumorigênese tiroidiana, avaliando o potencial destes fatores como marcador em neoplasia folicular de tiróide.