RESUMO
ABSTRACT Objective. To report the progress in Peru, since June 2019, in the implementation of the World Health Organization Global Initiative for Childhood Cancer using the CureAll framework, which can be replicated in low- and middle-income countries. Methods. A mixed method was used of participatory and documentary evaluation. The participatory evaluation included stakeholders from various government institutions, nonprofit organizations, and international partners. The documentary aspect consisted of a review of data on the regulatory environment, national projects, and interventions implemented. The Ministry of Health engaged more than 150 participants to form working committees, which have developed policy and regulatory documents to strengthen care services. Results. Achievements include a decrease in the national treatment abandonment rate from 18.6% to 8.5%, the approval of the Childhood Cancer Law, improvements in the management of patients with febrile neutropenia, and a reduction in rates of events of clinical deterioration and mortality of hospitalized patients. The Cure All implementation framework allows local teams to implement specific strategies and monitor early outcomes in pediatric oncology. Conclusions. The results obtained reflect the teamwork, the leadership of the authorities, the technical support of professionals, and the support of involved organizations. Further actions will be needed to guarantee sustainability, and monitoring tools are needed to assure success in the planned activities.
RESUMEN Objetivo. Informar sobre los avances de Perú en el periodo transcurrido a partir de junio del 2019, en relación con la puesta en práctica de la Iniciativa Global de la Organización Mundial de la Salud contra el Cáncer Infantil utilizando el marco CureAll, que es posible replicar en los países de ingresos bajos y medianos. Métodos. Se utilizó un método mixto de evaluación participativa y documental. En la evaluación participativa intervinieron las partes interesadas de diversas instituciones gubernamentales, organizaciones sin fines de lucro y asociados internacionales. El aspecto documental consistió en un examen de los datos sobre el entorno regulatorio, los proyectos nacionales y las intervenciones llevadas a cabo. El Ministerio de Salud involucró a más de 150 participantes que formaron los comités de trabajo que han elaborado documentos normativos y regulatorios a fin de reforzar los servicios de asistencia. Resultados. Entre los logros cabe citar la disminución del 18,6% al 8,5% de la tasa nacional de abandono del tratamiento, la aprobación de la Ley de Cáncer Infantil, las mejoras en el tratamiento de los pacientes con neutropenia febril y la reducción de las tasas de episodios de deterioro clínico y de mortalidad en los pacientes hospitalizados. El marco de aplicación de CureAll permite que los equipos locales pongan en práctica estrategias específicas y realicen un seguimiento de los resultados iniciales en el ámbito de la oncología pediátrica. Conclusiones. Los resultados obtenidos reflejan el trabajo en equipo, el liderazgo de las autoridades, el respaldo técnico de los profesionales y el apoyo de las organizaciones implicadas. En el futuro, será necesario adoptar nuevas medidas para asegurar su viabilidad, y será preciso contar con herramientas de seguimiento para garantizar el éxito de las actividades planificadas.
RESUMO Objetivo. Relatar o progresso, desde junho de 2019, da implementação da Iniciativa Global da Organização Mundial da Saúde para o Câncer Infantil no Peru, no âmbito do marco CureAll, que pode ser replicado em países de baixa e média renda. Método. Foi utilizado um método misto de avaliação participativa e documental. A avaliação participativa incluiu interessados diretos de diferentes instituições governamentais, organizações sem fins lucrativos e parceiros internacionais. O aspecto documental consistiu em uma revisão de dados sobre o ambiente regulatório, projetos nacionais e intervenções implementadas. O Ministério da Saúde do Peru contou com mais de 150 participantes para a formação de comitês de trabalho, que elaboraram políticas e documentos normativos para fortalecer os serviços de atenção primária à saúde. Resultados. Entre os resultados alcançados estão a redução da taxa nacional de abandono do tratamento, de 18,6% para 8,5%, a aprovação da Lei do Câncer Infantil, melhorias no manejo de pacientes com neutropenia febril e redução nas taxas de deterioração clínica e mortalidade de pacientes hospitalizados. A implementação do CureAll permite que as equipes locais adotem estratégias específicas e monitorem os resultados iniciais em oncologia pediátrica. Conclusões. Os resultados obtidos refletem o trabalho em equipe, a liderança das autoridades, o suporte técnico dos profissionais e o apoio das organizações envolvidas. Serão necessárias mais ações para garantir a sustentabilidade, além de ferramentas de monitoramento para assegurar o sucesso das atividades planejadas.
RESUMO
Introducción: la hiperglucemia de estrés puede aumentar el riesgo de muerte en infarto agudo de miocardio (IAM). Objetivos: en una muestra se observó retrospectivamente la relación entre la hiperglucemia y la mortalidad en IAM, y también se consideró qué conducta terapéutica se adoptaba en los pacientes hiperglucémicos. Materiales y métodos: se evaluó la mortalidad al alta en 349 pacientes que ingresaron por IAM en 11 hospitales entre mayo de 2000 y abril de 2001. Resultados: n=349 pacientes. Edad: 64,3±12,9 años. Glucemia al ingreso: 158,8±96 mg/dl. Score de Killip =ó> 2 en 25%. La mortalidad global fue del 19,1%. En el análisis univariado se asoció con edad (p<0,001), score de Killip (p<0,001) arritmias en la internación (p<0,001) y glucemia (p<0,001). Se halló relación inversa con la tensión arterial (TA) (p<0,001) En el análisis multivariado la mortalidad al egreso se asoció a: edad (OR: 1,03 por año IC95% 1,00-1,06, p=0,03), score de Killip (OR: 3,93 por punto, IC95% 2,63-5,87, p<0,001), presencia de arritmias (OR=3,49 IC95%: 1,64-7,43, p=0,001), glucemia al ingreso >177 mg/dl (Qs) (OR=2,87, IC95% 1,34-6,17p=0,007). De la muestra 79,6% era no diabético. La diferencia de mortalidad en no diabéticos hiperglucémicos y no hiperglucémicos fue significativa (40,5% vs 14,1% p<0,001). El efecto de la hiperglucemia fue significativa en pacientes con score de Killip 2 (10,8% en los no hiperglucémicos vs 55% en los hiperglucémicos [p< 0,05]). Considerando el tratamiento de la glucemia en internación, la media de glucemia del grupo tratado fue de 265,6±120,4 mg/dl mientras que la del grupo sin tratamiento fue 131,6±61,6 mg/dl (p<0,001). En los tratados la glucemia media fue un 50% más alta que la media considerada para hiperglucemia. Sólo el 64,4% de los pacientes en el cuartilo superior (177 mg/dl) recibió tratamiento de su glucemia, el 89,6% de ellos insulina (el 20,3% por vía endovenosa y un 3,6% de los pacientes hiperglucémicos (Qs) tratamiento con drogas orales. Los pacientes que recibieron insulina subcutánea tenían una glucemia media de 155,6±110,9 mg/dl, mientras que quienes la recibieron por venoclisis su glucemia media fue de 278,5±120,3 mg/dl (p<0,0001). Se trataron 41 de 50 (82%) pacientes que se conocían diabéticos y tenían hiperglucemia, mientras que fueron tratados sólo 10 de 27 pacientes (41,8%) sin diabetes conocida a pesar que también estaban hiperglucémicos. Conclusiones: la mortalidad se asoció positivamente con el sexo, la edad, score de Killip, arritmia en internación e hiperglucemia al ingreso >Qs, y en forma inversa con TA. Dentro de los pacientes con hiperglucemia la mortalidad fue, comparativamente con los no hiperglucémicos, muy superior en los no diabéticos comparado con los diabéticos. El efecto de la hiperglucemia fue especialmente evidente en los pacientes admitidos con score de Killip 2. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes hiperglucémicos no recibió tratamiento para ello. El 90% de los pacientes tratados recibió insulina y sólo un 20% por vía intravenosa. Los valores de glucemia tomados en cuenta para iniciar tratamiento fueron un 50% más elevados que el valor considerado en nuestro estudio como hiperglucemia. La conducta terapéutica se enfocó en intervenir la glucemia de los diabéticos conocidos más que en el valor de la misma (82% vs 41,8%) aunque los pacientes estuvieran hiperglucémicos.
Introduction: stress hyperglycemia could increase mortality after acute myocardial infarction (AMI). Objectives: we explored the association between hyperglycemia and mortality after AMI in a retrospective cohort study. We consider the treatment behavior of hyperglycemia too. Materials and methods: the mortality rate at hospital discharge post AMI was obtained from a sample of 349 patients assisted in 11 hospitals, between May 2000 and April 2001. Results: N=349. Age: 64.3±12.9. Glycemia at admission: 158.8±96.0 mg/dl. Killip score >2 in 25% of the subjects. Global mortality rate was 19.4%. In the univariate analysis, mortality was associated to age (p<0.001), Killip score (p<0.001), arrhythmia (p<0.001) and glycaemia at admission (p<0.001). Mortality was inversely correlated to BP (p<0.001). In the multivariate analysis, mortality was associated to age (OR=1.03 per year; 95%CI= 1.00-1.06, p=0.03), Killip score (OR=3.93 per point; 95%CI= 2.63-5.87, p<0.001), arrhythmia (OR=3.49; 95%CI=1.64-7.43, p=0.001) and glycaemia at admission equal or higher than the upper quartile [177 mg/dl] (OR=2.87; 95%CI=1.34-6.17, p=0.007). From the total sample 79.6% were no diabetics. In these patients mortality was statistically significant in hyperglycemic versus non-hyperglycemic (40.5% vs 14.1%, p<0.001). The effect of hyperglycemia was significant in patients admitted in Killip 2 (moderate heart failure) (10.8% in non-hyperglycemic vs 55% in hyperglycemic patients. [p<0.005]). If we consider the treatment of glycaemia, the mean value of glycaemia in the treated group was 265.6±120.4 mg/dl and in untreated group it was 131.6±61.6 mg/dl (p<0.001). That mean value of glycaemia in treated patients was 50% higher than the value of glycaemia that we consider as hyperglycemic. Only 64.4% of the patients with glycaemia at upper quartile (177 mg/dl) received treatment to control glycaemia, 89.6% of them were treated with insulin (20.3% intravenously) and 3.6% of patients with hyperglycemia receied oral pharmacological agents to treat itThe mean value of glycaemia in patients who received insulin by subcutaneous route was 155.6±110.9 mg/dl and the mean value of glycemia in those that received intravenous insulin treatment was 278.5±120.3 mg/dl (p<0.0001). There was treated 41 of 50 patients (82%) that with known diabetes that were hyperglycemic (>177 mg/dl), while was treated only 10 of 27 pacientes (41.8%) with unknown diabetes although they were hyperglycemic too. Conclusions: post-acute myocardial infarction mortality was significantly associated to age, Killip score, arrhythmia and glycaemia at admission above the upper quartile (177 mg/dl). It was inversely associated to blood pressure values. Mortality was higher in hyperglycemic patients with and without diabetes. The effect of hyperglycemia was especially noticed in patients admitted with moderate heart failure (Killip score 2). Approximately one third of patients remained untreated in spite of being clearly hyperglycemic. 90% of hyperglycemic patients received insulin and only 20% received insulin intravenously. Glycemic values taken into account to prescribe insulin treatment were 50% higher than hyperglycemic value considered. The therapeutic behavior was to treat mainly diabetics patients in despite of non-diabetic patients (82% vs. 41.8% respectively) although they were both hyperglycemic
Assuntos
Mortalidade , Hiperglicemia , Infarto do MiocárdioRESUMO
La diabetes es una enfermedad crónica y progresiva que se asocia a complicaciones potencialmente discapacitantes, entre ellas, la neuropatía diabética es probablemente la afectación sintomática más frecuente con importante impacto social y económico. El tratamiento de la neuropatía somática dolorosa y del sistema nervioso autónomo ha sido un desafío durante años. Nuevas terapéuticas se encuentran disponibles, las cuales mejoran el dolor y brindan esperanza de lograr alivio a personas que padecen esta complicación
Assuntos
Neuropatias Diabéticas , HiperalgesiaRESUMO
La neuropatía diabética (ND) es la complicación microvascular más frecuente y más precoz asociada a la diabetes mellitus (DM), no obstante esta situación, es la más olvidada y la menos diagnosticada. Al mismo tiempo es de amplio conocimiento que el síndrome metabólico (SM) tiene una elevada prevalencia, y que la relación entre este estado y el compromiso macrovascular está documentada. Es de interés para el Comité de Neuropatía Diabética analizar la afectación neuropatía en el marco del SM y en el de uno de sus componentes constitutivos como es la disglucemia no diabética. El subdiagnóstico de esta entidad y el aumento del riesgo de la morbimortalidad de los pacientes que la padecen hacen importante alertar a la comunidad médica de la existencia de esta complicación microvascular que excede el marco de la DM y se presenta también en el SM y en la disglucemia tanto de ayunas como posprandial.
Assuntos
Neuropatias Diabéticas , Síndrome MetabólicaRESUMO
Endomorphin-1 (EM1) and Endomorphin-2 (EM2) represent the two endogenous C-terminal amide tetrapeptides shown to display a high binding affinity and selectivity for the µ-opioid receptor as reported previously (see previous paper, Part I). Endomorphins injected into the VTA were shown to enhance the development of behavioral sensitization responses to amphetamine (AMPH), besides of inducing an increase of locomotion (horizontal) activity in animals. These studies showed that EM2 was significantly more potent than EM1 in modulating the increased opioid-mediated ambulatory responses by altering the dopamine (DA) projecting system in the globus pallidus in tested animals. Several transmission systems (e.g., GABA) have been shown to participate in the endormorphin-induced locomotor responses. EM1 injected into the VTA produced potent rewarding effects in rodents, similar to the rewarding responses produced by distinct opiate compounds. The opioid rewarding responses induced by EM1-2 were shown to be mediated via the activation of both GABAergic and the dopamine (VTA-NAc-PFCx) transmission systems in the brain. Moreover, EM1-2 peptides injected into the VTA, but not in the NAc, produced similar related-rewarding responses induced by low doses of morphine. However, ICV administration of EM1 was shown to enhance a significant conditioned-place preference (CPP); whereas EM2 displayed a place aversion in tested animals. With regard to stress-related behaviors and physiological responses in mammals, endomorphin peptides have been proposed to modulate the HPA axis function via activation of the NTS-projecting neural system impinging on hypothalamic neurons, and/or via activation of the PAG (ventrolateral area) mediating analgesic responses-induced by stress. EM1-2 peptides have been shown to induce mood-related behaviors. For instance, administration of EM1 induced an increased anxiolytic response in mice when tested in elevated plus maze paradigms, results that showed that the µ-opioid receptor modulates mood-related responses in animals and humans, as well. Interesting enough is the recent observation that EM1-2 peptides may induce antidepressant-like behaviors in animals models of stress and depression, whereby EM1-2 peptides have been shown to up-regulate in a dose-dependent manner the neuronal expression of the BDNF mRNA in rat limbic areas involved in stress and depressive-like behaviors. Thus, these studies led to the proposition that endomorphin peptides may play crucial roles in psychiatric disorders (e.g., depression, schizophrenia). Furthermore, over the past years, it has been shown that µ-opioid receptor agonists (e.g., morphine, DAMGO; morphine-6β-glucuronide) displayed potent orexigenic activities in the CNS of mammals, similar to that displayed by EM1-2 peptides, whose dose-dependent orexigenic activity appears to be mediated by the endogenous opioid peptide, Dynorphin A, acting on its cognate κ-opioid receptor at the hypothalamus. Extensive studies revealed the activity of the EOS (e.g., β-endorphin) on the regulation of gonadal hormones and sexually-induced behaviors (e.g., lordosis) in female rats. β-endorphin or morphiceptin have been shown to facilitate lordosis behaviors in estrogen- and/or estrogen/progesterone primed rats, whereas EM1-2 peptides injected into third ventricle or into the diagonal band (DB) produced dose- and time-dependent, naloxone-reversible lordosis responses in female rats. These results posit that EM1-2 peptides produce their sexual behaviors and mating responses via modulating the cell release of LHRH and modulating GABA transmission system in the brain. Endomorphins have been shown to impair short- and long-term memory processing in mice when exposed to different learning paradigms. These opioid mediated effects appear to be regulated through the interaction of both cholinergic and dopaminergic transmissions in the brain. In addition, endomorphins have been shown to modulate cardiovascular and respiratory bioactivities, acting on several rostrocaudal areas of the CNS of mammals. Administration of EM1-2 peptides induced a significant reduction of heart rate and blood pressure in normotensive and hypertensive rats, via regulation of GABA and glutamate transmission systems. Although the exact endogenous mechanisms by which EM1-2 peptides produce their vasoactive responses are still unclear, several studies suggested that the peptide activity depends on the synthesis and release of nitric oxide (NO) from endothelial cells enhanced by activation of µ-opioid receptors. Studies on respiratory function showed that EM1-2 peptides attenuate and produce significant respiratory depression in tested animals. Finally, EM1-2 peptides have been shown to induce important inhibitory gastrointestinal effects via the activation of µ-opioid receptors localized in myenteric-plexus neurons that innervate smooth-muscle cells producing a dose-dependent- and CTOP-reversible inhibition of electrically-induced twitch ileum contractions, probably mediated through a reduced release response of several peptide and non-peptide transmitters.
La endomorfina-1 (EM1) y la endomorfina-2 (EM2) son dos péptidos bioactivos que poseen la más alta afinidad de unión selectiva por el receptor opioide µ en comparación con la unión de distintos ligandos agonistas a este subtipo de receptor opioide (véase resumen y texto del capítulo anterior, parte I). Estudios farmacológicos y conductuales han demostrado que la inyección de las EM1-2 en el área ventrotegmental (AVT) genera respuestas conductuales de sensibilización locomotora a la anfetamina (AMPH), además de incrementar la actividad locomotora de tipo horizontal en los roedores tratados. Estos estudios mostraron que la EM2 fue significativamente más potente que la EM1 en inducir las respuestas locomotoras detectadas, mediadas a través de la alteración de la actividad sináptica de dopamina (DA) y en el globus pallidus de los animales tratados. Asimismo, estudios fármaco-conductuales similares demostraron que otros sistemas de transmisión participan conjuntamente con el sistema dopaminérgico en la generación de los efectos locomotores inducidos por las EM1-2, como es el caso del sistema gabaérgico (GABA). Más aún, la inyección de EM1 en la región AVT del cerebro de roedores mostró generar respuestas potentes de recompensa placentera, similares a las reportadas por distintos alcaloides opiáceos de alto potencial adictivo, posterior a su administración sistémica. Más aún, la inyección de endomorfinas en la región AVT del cerebro del roedor, mas no en el núcleo accumbens (NAc), mostró generar respuestas de recompensa paralela a la generada posteriormente a la administración de dosis bajas de morfina. En línea con los efectos farmacológicos inducidos por las EM1-2, estudios fármaco-conductuales demostraron que la administración ICV de la EM1 fue capaz de generar respuestas de preferencia de lugar en roedores tratados CPP, por sus siglas en inglés, conditioned place preference, en tanto que la administración de EM2 generó respuestas opuestas, esto es, respuestas de aversión al lugar. Estudios conductuales relacionados con el fenómeno de estrés mostraron que las EM1-2 son capaces de modular la actividad funcional del eje HHA (eje hipotálamo/hipófisis/glándula adrenal) a través de la activación del sistema de proyección neuronal del tracto solitario (NTS, por sus siglas en inglés), al hipotálamo y/o a través de la activación del área ventrolateral de la sustancia gris periacueductal (PAG, por sus siglas en inglés); componente importante del sistema opioide endógeno, que median respuestas analgésicas (antinociceptivas) inducidas por estímulos estresantes. Asimismo, la administración de endomorfinas (v.g., EM1) mostró generar incrementos de conductas de naturaleza ansiolítica en ratones expuestos a paradigmas experimentales de generación de conductas estresantes (v.g., laberinto elevado). Estos estudios sugieren que la generación de conductas de estrés-emocional inducidas por las endomorfinas es mediada a través de la activación del receptor opioide µ en neuronas del hipotálamo responsables de regular la secreción de factores liberadores de distintas hormonas hipofisiarias (v.g., CRH, LHRH). Más aún, resulta interesante que las endomorfinas sean capaces de inducir conductas antidepresivas o de tipo antidepresivos como se ha reportado recientemente en modelos animales de estrés y depresión. Estos estudios mostraron que las respuestas conductuales de reacción al estrés y las conductas antidepresivas mediadas por las EM1-2 están ligadas con la expresión neuronal del mensajero de RNA que codifica para el factor trófico (BDNF, por sus siglas en inglés, brain derived neurotrophic factor), en áreas del sistema limbico, y que es inducida en forma dosis-dependiente por las endomorfinas, posterior a su administración ICV. Por lo tanto, estos estudios han permitido proponer que las endomorfinas cumplen un papel relevante durante el curso o desarrollo de las enfermedades mentales (v.g., esquizofrenia y depresión). En extensión a estos estudios conductuales, estudios recientes han demostrado la actividad orexigénica de las endomorfinas en forma similar a lo previamente detectado con distintos ligandos agonistas del receptor opioide µ (v.g., morfina, DAMGO; morfina-6β-glucurónido). Si bien estos estudios mostraron que tanto las EM1-2 como diversos agonistas del receptor opioide µ exhiben potentes actividades orexigénicas en el SNC de roedores, la actividad de las EM1-2 parece depender de la actividad de la dinorfina A y su unión sobre su receptor opioide K en neuronas hipotalámicas. Más aún, diversos estudios han mostrado que el sistema opioide endógeno (a través de la β-endorfina) regula conductas de naturaleza sexual y apareamiento (v.g., lordosis), además de modular la secreción y/o actividad de hormonas de origen gonadal (estrógenos, progesterona). Estudios similares en roedores hembras mostraron que la microinyección de EM1-2 en áreas específicas del sistema límbico y/ o la administración IT de ambos péptidos era capaz de generar respuestas sexuales de apareamiento, similares a las detectadas por la p-endorfina y morficeptina en la misma especie de animal, siendo bloqueados los efectos por la administración de naloxona. Estas respuestas conductuales inducidas por las EM1-2 mostraron estar ligadas a la liberación neuronal de LHRH, como de la activación y modulación del sistema de transmisión gabaérgico. En cuanto a las funciones de memoria y aprendizaje, diferentes estudios han demostrado que la administración ICV de EM1-2 en ratones expuestos a diferentes paradigmas de aprendizaje experimental, los péptidos opioides alteran significativamente los mecanismos de procesamiento y consolidación de memoria a corto y largo plazo en los animales tratados. Estos efectos parecen depender de la modulación del sistema opioide (v.g., el receptor opioide µ) sobre los sistemas de transmisión colinérgica y dopaminérgica en el cerebro de los mamíferos. Asímismo, diversos estudios han demostrado que tanto las EM1-2 como los alcaloides opiáceos y opioides endógenos modulan funciones cardiovasculares y respiratorias. En este contexto, diversos estudios mostraron que la administración de EM1-2 en ratas normotensas e hipertensas produce cambios fisiológicos significativos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Si bien no están del todo esclarecidos los mecanismos por los cuales las endomorfinas producen sus respuestas cardiovasculares, diversos estudios sugieren que la actividad de estos péptidos está en función de la actividad e interacción de los sistemas de transmisión gabaérgico y glutamatérgico, respectivamente. Más aún, otros estudios sugieren que las respuestas fisiológicas de estos péptidos dependen de la actividad del óxido nitroso (NO, por sus siglas en inglés) liberado de los vasos sanguíneos, en respuesta de la activación del receptor opioide µ. Finalmente, diversos estudios han mostrado que las EM1-2 y la activación del receptor opioide µ producen efectos inhibitorios sobre la contracción del músculo liso del tracto gastrointestinal, generados a través de una reducción sostenida en la liberación de neurotransmisores de terminales sinápticas del plexo mientérico, mismas que inervan el tejido muscular liso del tracto gastrointestinal.
RESUMO
The present paper describes several aspects of the biological activities, physiological and behavioral responses displayed by the most recent discovered opioid peptides: endomorphins. Endormorphins comprise two endogenous C-terminal amide tetrapeptides, named as endomorphin-1 (EM1; Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) and endomorphin-2 (EM2; Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), which were discovered a decade ago (1997) by Zadina's group. Initially, they reported the identification of two endogenous opioid peptides that displayed high binding affinities and selectivities for the µ-opioid receptor among other identified and cloned opioid receptors. These led authors to support the hypothesis that endomorphin peptides represent the endogenous ligand agonists for the µ-opioid receptor. Both peptides were identified and isolated from bovine and human brains. They consist of four amino acids that share a 75% structural homology among amino acids, and which display the structural α-amidated form of C-terminal -Phe- residue, as demonstrated for many other bioactive neuropeptides. These peptides are structurally distinct from other endogenous opioid substances identified in the brain of mammals, although they share some similarities with other amide terapeptides such as Tyr-W-MIF-1, found also in the mammalian brain. Here, we review the structure-relationship activity of both endomorphin molecules comparing their binding properties to different opioid receptors. Both EM1/EM2 peptides appear to be vulnerable to enzymatic degradation when exposed to the activities of different proteolytic enzymes, as occurs with many other neuroactive peptides found in the SNC of mammals. Immunohistochemical studies showed the wide and asymmetric distribution of both EM1-2 peptides in the brain, leading to the extensive pharmacological, cellular, and physiological studies that demonstrated the wide and varied bioactivities displayed by these peptides at both central and peripheral tissues. These studies led several authors to suggest the potential endogenous role of these peptides in major physiological processes (e.g. analgesia or antinociception). Based on the generation of specific (rabbit) polyclonal antibodies and the use of combined radioimmunoassay (RIA) techniques and immunohistochemical procedures, it was shown the wide distribution of EM1-2-LI (endomorphin1-2-like immunoreactivities) throughout the brain of different species (e.g. rat, primate, human), particularly co-localized in specific areas where µ-opioid receptor has been shown to be expressed. IHC mapping of endomorphin material in the CNS showed a parallelism with the neuroanatomical distribution of other endogenous opioid peptides (e.g. Met/Leu-enk, Dynorphin A, β-endorphin) previously reported. These studies showed for instance that, whereas EM1-LI was shown to be widely and densely distributed throughout the brain, particularly in forebrain structures (e.g. nucleus accumbens [NAc]; cortex [Cx]; amygdale [AMG]; thalamus [Th], the hypothalamus [Hyp], the striatum [CPu]), including the upper brainstem (BS); and dorsal root ganglia (DRG); EM2-LI is highly expressed in spinal cord and lower brainstem. Interesting enough is the demonstration of the expression of EM1-2-LI outside the CNS (e.g. spleen, thymus and blood), and detected in immune cells (e.g. macrophages/monocytes, lymphocytes, and polymophonuclear leucocytes) surrounding inflammatory foci. Pharmacological studies showed that these peptides displace with high potency several µ-opioid receptor ligands agonists in a concentration-dependent manner. Moreover, EM1-2 peptides have been shown to modulate the release of several conventional transmitters from neurons (e.g. DA, NA, 5-HT, ACh) besides on active neurohormones. Additionally, in vitro and in vivo studies showed that both EM-1/EM-2 peptides produce their pharmacological and biological effects by stimulating either µ1 or µ2-opioid receptors, which mediate the distinct pharmacological activities detected for each peptide. Cellular studies showed that both EM-1/EM-2 peptides induce a potent granule/vesicle endocytosis and trafficking of µ-opioid receptor in cells transfected with the µ-opioid receptor cDNA; following some endocytosis responses and µ-opioid receptor trafficking mechanisms shown in enteric neurons; cells previously reported to express naturally µ-opioid binding sites on cells. Endomorphins have been shown to induce potent antinociceptive responses after ICV or IT administration into mice; to modulate nociceptive transmission and pain sensation into the brain after stimulating peripheral nociceptors on primary neuronal afferents; and to generate cross-tolerance between endomorphin peptides and between EM1 and opiate compounds, such as morphine.
Este artículo resume varios aspectos de las múltiples actividades biológicas, celulares, efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide, descubiertas recientemente y denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfina-1 (EM1, Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) y endomorfina-2 (EM2, Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas y aisladas del cerebro de bovino y humano por el grupo de Zadina en 1997. Estudios de unión radioligando-receptor demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [κ], delta [δ] ), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas. Esta revisión detalla con precisión diversos aspectos de la farmacología y actividades celulares de estos opioides y sus implicaciones en la modulación de distintas circuitos o vías neurales y funcionamiento del SNC de los mamíferos, respectivamente. Los estudios relacionados con la función estructura-actividad de estos péptidos han mostrado que, al igual que la mayoría de los péptidos bioactivos endógenos de naturaleza opioide y no opioide, son vulnerables a la escisión peptídica por cortes enzimáticos mediante la exposición a distintas enzimas proteolíticas que pudiesen participar en la degradación endógena de las endomorfinas, y la obtención de diversos productos de degradación. Asimismo, este artículo menciona la amplia distribución neuroanatómica que poseen las endomorfinas en distintas regiones del cerebro, particularmente en aquellas que regulan el procesamiento y la transmisión de la información nociceptiva y que, por tanto, reflejan el papel potencial de estos péptidos en procesos fisiológicos de analgesia, entre muchos otros (memoria y otro aprendizaje). En este contexto, diferentes estudios basados en el empleo de ensayos inmunológicos (radioinmunoensayos [RIA] y técnicas de inmunohistoquímica [IHC]) que requieren el uso de anticuerpos específicos generados contra las secuencias consenso de las endomorfinas mostraron una amplia distribución de material inmunoreactivo a endomorfina (vg., EM1-LI, EM2-LI) en tejidos neurales de humano, bovino y roedores. Por ejemplo, la EM1-LI mostró una distribución relativamente abundante en una gran mayoría de las regiones del SNC de mamíferos estudiados, particularmente en la región rostral y superior del tallo cerebral, así como en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y frontal (PFCx), la amígdala (AMG), el tálamo (TH), el hipotálamo (HPT), el estriado (CPu) y fibras nerviosas de la raíz del ganglio dorsal (DRG). En contraste, la expresión de EMZ mostró ser muy abundante en la región de la médula espinal y en la región caudal del tallo cerebral. La distribución de material inmunoreactivo a EM1-2 en el SNC de mamíferos mostró similitudes en cuanto a la distribución neuroanatómica reportada para otros péptidos opioides endógenos, previamente identificados (vg., encefalinas, dinorfinas, endorfinas). Así mismo, estudios paralelos lograron identificar la presencia de EM1-2-LI en órganos periféricos (vg., bazo, timo, células inflamatorias del tipo de macrófagos-monocitos, linfocitos y leucocitos PMN) y en plasma. Más aún, diversos estudios farmacológicos han mostrado que las actividades biológicas y respuestas fisiológicas de las EM1-2 están mediadas a través de la estimulación de los subtipos de receptores opioides µ1 y µ2. Estudios de inmunohistoquímica (IHC) demostraron la colocalización del receptor opioide µ y las EM1-2 en diversas regiones del SNC de mamiferos. Esto ha permitido proponer que las EM1-2 representan una nueva familia de péptidos opioides con funciones neuromoduladoras relevantes en el SNC, las cuales intervienen en la regulación de los procesos biológicos de percepción del dolor; respuestas de estrés; funciones límbicas de placer y recompensa inducidas por incentivos naturales y/o sustancias psicotrópicas; funciones de estado de alerta y vigilia, funciones cognitivas (de aprendizaje y memoria) y actividades de regulación neuroendócrina. Además, diversos estudios celulares han mostrado que ambos péptidos opioides son capaces de inducir la internalización aguda o endocitosis del receptor opioide µ en células somáticas transfectadas con el ADN (ADNc) que codifica este mismo receptor opioide. Al igual que otros péptidos opioides (v.g., encefalinas), diversos estudios mostraron el catabolismo enzimático de estos péptidos amidados mediante la actividad de enzimas proteolíticas (v.g., carboxipeptidasa Y, aminopeptidasa M), lo que ha permitido sugerir que estos péptidos opioides son degradados por rutas de degradación enzimática similares que rigen para múltiples péptidos bioactivos moduladores en el SNC de los mamíferos. Al igual que otros péptidos endógenos, ambas endomorfinas mostraron la capacidad de modular la liberación neuronal de neurotransmisores (DA, NA, 5-HT, ACh) y hormonas peptídicas en áreas específicas del cerebro de los mamíferos. Asimismo, ambos péptidos mostraron una capacidad de generar efectos antinociceptivos potentes en forma dosis-dependiente posterior a su administración ICV o IT en animales experimentales, además de generar respuestas de tolerancia cruzada entre ambas endomorfinas y/o entre la EM1 y alcaloides opiáceos del tipo de la morfina.