Modulation of IL-10/IL-10R expression by mafosfamide, a derivative of 4-hydroxycyclophosphamide, in a rat B-cell lymphoma

We have already shown that IL-10 plays an important role in immunosuppression and metastatic dissemination in the rat B-cell lymphoma L-TACB model. It was suggested that the up-regulation of IL-10 production and IL-10 receptor (IL-10R) expression would be part of the transition from primary tumor to metastatic phenotype and that IL-10, besides its immunosuppressive activity, may act as a growth factor for metastatic L-TACB cells. The treatment of L-TACB-bearing rats with a single low-dose cyclophosphamide decreased IL-10 production, reverted immunosuppression and induced the immunologic rejection of tumor metastasis without any effect on primary tumor growth. Our current aim was to investigate the effects of cyclophosphamide on the expression of IL-10 and IL-10R on primary and metastatic L-TACB cells. Considering that cyclophosphamide is a prodrug, we used mafosfamide, a compound that yields in vitro the same active metabolites as cyclophosphamide does in vivo. Mafosfamide induced down-regulation of IL-10 production and IL-10R expression on metastatic cells and, concomitantly, inhibited metastatic cell proliferation. We suggest that mafosfamide would inhibit the regulatory loop mediated by the IL-10/IL-10R system and, as a consequence, metastatic cell proliferation. These results may have a considerable impact on the design of new therapies for metastatic lymphomas.

Inmunomodulación y antiangiogénesis en la terapéutica oncológica: De la investigación básica a la clínica / Immunomodulation and antiangiogenesis in cancer therapy: From basic to clinical research

La investigación básica y pre-clínica en oncología celular y molecular son pilares fundamentales en los que se apoyan la mayoría de los adelantos en la terapéutica del cáncer. Los hallazgos obtenidos y su aplicación en la práctica clínica constituyen la causa del avance sostenido en el tratamiento de la enfermedad neoplásica. El objetivo de este trabajo es resumir y discutir los resultados pre-clínicos en inmunomodulación y anti-angiogénesis para el tratamiento de diversos tipos de tumores, obtenidos en nuestro Instituto durante los últimos 15 años, y la posterior traslación y aplicación del conocimiento experimental en un Ensayo Clínico Fase I/II. Se describen los resultados que contribuyeron a descifrar los mecanismos de acción de la inmunomodulación antimetastásica con ciclofosfamida, la quimioterapia metronómica con diferentes drogas únicas o combinaciones, y finalmente el diseño y resultados preliminares de un ensayo clínico de quimioterapia metronómica para pacientes con cáncer de mama avanzado.

Basic and pre-clinic research in cellular and molecular oncology are the main supports accounting for the advancement in cancer therapeutics. The findings achieved, and their implementation in clinical practice are responsible for the permanent improvement in the treatment of the neoplastic disease. Our present objective is to summarize and discuss the pre-clinical findings in immunomodulation and anti-angiogenesis for the treatment of several types of tumors obtained in our Institute during the last 15 years, and the subsequent translation and application of the acquired experimental knowledge in a Phase I/II Clinical Trial. We present the results and mechanisms of action of antimetastatic immunomodulation with cyclophosphamide, the metronomic chemotherapy with different single drugs and their combinations, and finally the design and preliminary results of a clinical trial with metronomic chemotherapy for patients with advanced breast cancer.

El género Brucella y su interacción con el sistema mononuclear fagocítico / Brucella genus and its interaction with the mononuclear phagocyatic system

La resistencia inespecífica representa una parte esencial de la respuesta inmune del huésped. El sistema mononuclear fagocítico (SMF), que forma parte de los mecanismos efectores de la resistencia innata, está involucrado en numerosos eventos homeostáticos, inflamatorios e inmunológicos. Los fagocitos mononucleares (FMN), integrantes del SMF, tienen destacada participación en las principales funciones de los organismos multicelulares. Su interacción temprana con los patógenos determina el curso de la infección. Las bacterias que pueden resistir la muerte intracelular, sobrevivir y multiplicarse dentro de las células del SMF, son consideradas parásitos intracelulares. El género Brucella, que infecta al hombre y a diversas especies animales, es un patógeno intracelular. La mayoría de estos microorganismos tienen mecanismos especiales, genéticamente codificados, para invadir las células del huésped y sobrevivir dentro de ellas. En la presente revisión se describen las características del género Brucella haciendo especial referencia a su composición antigénica, a los factores de virulencia, así como a su estructura genómica y al control de la expresión génica. Se analizan tanto la interacción entre los FMN y Brucella spp, como los mecanismos efectores de los FMN, principalmente, generación de radicales de oxígeno y de nitrógeno, limitación de la disponibilidad de hierro y producción de citocinas. Se explica la participación de la inmunidad mediada por células en el control de la infección y el fenómeno de la resistencia natural a la brucelosis.

Efecto bimodal de la ciclofosfamida en la terapia antineoplásica / Cyclophosphamide bimodal affects in antineoplasic therapy

La Ciclofosfamida (Cy) es el agegnte alquilante más utilizado en el tratamiento quimioterápico de diversas neoplasias humanas; habitualmente se la administra en combinación con otros citostáticos para lograr una mayor eficacia terapéutica. La mayoría de los protocolos clínicos la emplean en dosis altas y suministrada en repetidas ocasiones a lo largo del tratamiento antineoplásico, con las ya conocidas acciones colaterales, entre ellas la inmunodepresión. Sin embargo, en diferentes modelos experimentales en animales portadores de un tumor, la administración de una dosis única y relativamente baja en un determinado momento de la respuesta inmune antitumoral, produce inmunopotenciación, a través de una inhibición selectiva sobre los linfocitos T supresores...

Association between immune response and body conformation in the mouse (Mus musculus)

A resposta imune-humoral (HIR) para células vermelhas do sangue de carneiros (SRBC) e o comportamento de um linfoma transplantável de camundongos foram investigados em quatro linhagens de camundongos (CBi+), CBi-, CBi/C e CBi/L) com diferentes estruturas corporais e nas populaçöes base (CBi) das quais estas linhagens derivaram. Camundongos CBi+ (peso alto - rabo longo) e CBi- rabo curto), selecionados para uma correlaçäo fenotípica entre peso corporal e comprimento do rabo, tiveram HIR e SRBC e comportamento tumoral (porcentagem de formaçäo e regressäo de tumores) similares e näo diferem da populaçäo base CBi. Camundongos CBi/C (peso alto - rabo curto) e CBi/L (peso baixo - rabo longo), selecionados para correlaçöes fenotípicas negativas, mostraram diferença significativa entre HIR e SRBC e no comportamento tumoral entre eles e em relaçäo a CBi. Dez dias após o contato antigênico, CBi/C teve os níveis mais altos de hemaglutina (6,49%) para SRBC e uma grande capacidade de rejeiçäo de tumores (97, 2%); CBi/L teve os menores níveis para hemaglutinina (4,75%) e 68% de regressäo de tumores. Camundongos CBi/C e CBi/L tambéem diferem na deposiçäo de gordura, na morfologia do esqueleto, nas propriedades bioquímicas e na qualidade do fêmur. Em vista destes dados e resultados dos experimentos feitos, é sugerido que em seleçäo antagônica, genes que regulam o crescimento, desenvolvimento e resposta imune estäo sujeitos a recombinaçöes. E proposto que a redistribuiçäo de genes aconteceu no cromossomo 17 onde genes que participaram no regulamento do crescimento e desenvovlimento (regiäo T) e resposta imune (completo H-2) estäo próximos

Influencia del genotipo del huesped en la formacion de las metastasis de un linfoma transplantable de rata / Influence of host genotype in the development of metastasis in a transplantable lymphoma in rats

Se estudió el comportamiento de un linfoma transplantable de rata (L-TACB) en tres líneas m, e R y e S con diferente susceptibilidad al tumor y a la frecuencia de metástasis, y en los híbridos mx eR, mx eS y eRx eS. Los tumores de la línea m tuvieron mayor tamño (p < 0,01) que los de eR. Sin embargo, el porcentaje de regresión fue menor (p < 0.001) en eR, evidenciando que la tasa de crecimiento del L-TACB fue independiente de la capacidad de rechazo del tumor. En la línea m y en el híbrido mx eS, apesar de desarrollar tumores muy grandes, sólo un animal de cada grupo tuvo metástasis; en cambio, en la sublínea eR en el híbrido mx eR con tumores de tamaños similares o menortes, la frecuencia de metástasis fue mucho mayor (p < 0,01). La aparición de metástasis estuvo parcialmente asociada al tamaño tumral. Estos resultado sugieren que el crescimiento del L-TACB, la capacidad de rechazo y la formación de metástasis estarían regidos por genes independientes con cierto grado de asociación

Efecto de la ciclosfosfamida sobre el crecimiento de un sarcoma transplantable de rata S-E 100 / Effect of cyclophosphamide on a transplantable rat sarcoma S-E 100

La ciclosfosfamida (Cy) se utiliza en el tratamiento del cáncer como droga citotóxica, produciendo grados variables de inmunodepresión. En trabajos experimentales se ha observado que al administrarse en dosis bajas aumenta la respuesta inmune, preferentemente la mediada por células. Este efecto se debería a una acción selectiva sobre los linfocitos T supresores. Con el objeto de investigar la Cy como moduladora de la respuesta inmune antitumoral se estudió el efecto de una dosis única (20 mg/Kg de peso) sobre el crecimiento de un sarcoma transplantable de rata (S-E100). La droga se administró a distintos días del desafío tumoral. Previamente, se evaluó el efecto de la droga sobre el peso del bazo, el número de células esplénicas y la viabilidad de las células S-E100 in vivo ]cámaras de difusión) con el objeto de determinar una dosis que no ejerciera una acción citotóxica inmediata sobre las células esplénicas ni sobre las células tumorales. Los resultados mostraron que una dosis única de 20mg/Kg de peso no modificó el peso del bazo, el número de células esplénicas ni la viabilidad de las células neoplásicas. Esta misma dosis produjó, en cambio, distintos efectos sobre el crcimiento del S-E100 dependidendo del día de su administración. Cuando se administró la Cy a los 7, 14 o 21 días del crcimiento tumoral se obtuvo la regresión del 100% de los tumores. la histopatología de los tumoes en regresión mostró alteraciones compatibles con un rechazo mediado por células