Activación de la célula T, alteraciones en el lupus eritematoso sistémico, una revisión narrativa / T-cell activation, alterations in systemic lupus erythematosus: A narrative review

Resumen La activación de los linfocitos T se inicia a través de la presentación de antígenos endógenos o exógenos por células presentadoras de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, el cual se une a un receptor especializado presente en los linfocitos T. Este reconocimiento desencadena una cascada de señalización intracelular que conlleva a un aumento en la expresión de integrinas, modificaciones del citoesqueleto y producción de factores de transcripción involucrados en la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios. Uno de los inductores más importantes en la activación celular es el complejo enzimático con acción tirosina cinasa. Las cinasas que pertenecen a la familia SRC (SFK), FYN y LCK están involucradas en un gran número de procesos importantes en la activación, modulación de la respuesta linfocitaria y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La regulación de la señalización de las cinasas, así como de proteínas adaptadoras involucradas en la activación del linfocito T, son fundamentales para mantener el umbral de activación y modulación de la respuesta del linfocito. La fosforilación de sitios de regulación positiva de estas proteínas es importante para permitir una configuración activa de la proteína y de esta forma su máxima capacidad como cinasa. La fosforilación de los sitios de regulación negativa conlleva a una configuración cerrada de la proteína de tal forma que reduce su función de cinasa e inhibe su función. Las alteraciones en la señalización por modificación de algunas proteínas citoplasmáticas se asocian en algunos casos al desarrollo de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. En condiciones fisiológicas, el complejo receptor de linfocitos T se reagrupa con complejos proteicos que interactúan armónicamente para generar una sen al interna. Los eventos de señalización alterados son en parte los responsables de una expresión anómala de citocinas, entre ellas la interleucina-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN y CD40 ligando; estas modificaciones alteran la capacidad de los linfocitos T para sobre estimular a los linfocitos B, traduciéndose en un aumento en la producción de autoanticuerpos y en el desencadenamiento de la enfermedad autoinmune.

Abstract The activation of T cells is initiated by the presentation of exogenous or endogenous antigens, by antigen presenting cells through the major histocompatibility complex, which binds to a special receptor on T cells. This acknowledgement triggers a cascade of intracellular signalling that leads to an increase in integrin expression, cytoskeletal modifications, and transcription factors production involved in the liberation of cytokines and inflammatory mediators. One of the most important inducers in cell activation is the enzymatic complex with tyrosine kinase action. The kinases which belong to the SRC (SFK) LCK and FYN family have been involved in a large number of important processes in the activation and modulation of the T cells response, as well as in the development of autoimmune diseases. Regulating the kinases signalling, as well as the adapter proteins involved in T cell activation, is essential for maintaining an activation threshold, as well as the modulation of cell response. The phosphorylation of the positive regulation sites of these proteins is important to allow an active configuration of the protein and thereby its maximum capacity as kinase. The phosphorylation of negative regulation sites leads to a closed configuration of the protein that reduces its kinase function, and thereby inhibits its own function. The alteration in signalling by the modification of certain cytoplasmic proteins in some cases is associated with the development of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus. Under physiological conditions the T cell receptor complex regroups with protein complexes that interact harmonically to generate an internal signal. The altered signalling events are partly responsible for an anomalous expression of cytokines, including the interleukin-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN, and CD40 linking, these modifications affects the cells ability to over-stimulate T and B cells, resulting in an increased production of autoantibodies and the triggering of the autoimmune disease.

Defectos en la expresión de cadena zeta en un grupo de pacientes con lupus, escleroderma y artritis de inicio tardío, Colombia 2014 / Defects in the Zeta Chain Expression in a Group of Patients with SLE, Scleroderma and Late-onset Arthritis, Colombia 2014 / Defeitos na expressão de cadeia zeta em um grupo de pacientes com Lúpus, Esclerodermia e artrite de início tardio, Colômbia 2014

Introducción: El lupus eritematoso sistémico (LES), la escleroderma y la artritis de inicio tardío son enfermedades inflamatorias autoinmunes (EIA) caracterizadas por la producción de autoanticuerpos y presencia de células T anormales, las cuales generan respuesta inmune defectuosa. La expresión anormal de moléculas clave en señalización y la función defectuosa de los linfocitos T cumplen un papel significativo en la patogénesis de la enfermedad autoinmune. Las células T muestran numerosas anormalidades en la señalización del complejo receptor de célula T cadena zeta (TCRζ) estas aberraciones resultan en la alteración de la expresión de citoquinas y algunos eventos bioquímicos involucrados en la expresión de moléculas de superficie. Los defectos en el complejo TCRζpueden estar asociados al uso de corticoides, utilizados en pacientes con enfermedad autoinmune, debido a su potente actividad antiinflamatoria y propiedades inmunosupresoras. Los corticoides sintéticos como la dexametasona inhiben la actividad trascripcional de algunos factores como NFkB y AP-1 los cuales regulan la síntesis de algunas citoquinas y podrían estar involucrados en la síntesis de TCRζ. Objetivos: Evaluar la asociación de los defectos de la expresión de cadena zeta (ζ), en células T de pacientes con enfermedad autoinmune sin tratamiento con corticoides. Los defectos en la expresión defectuosa de zeta, proteína asociada al receptor TCR, altera la activación normal del linfocito T. Materiales y métodos: Estudio analítico de casos y controles, con una relación 1:1 (13:13). Los casos fueron pacientes con enfermedad autoinmune activa (6 pacientes con LES, 5 pacientes con escleroderma y 2 pacientes con artritis de inicio tardío), y que no hubieran iniciado tratamiento con corticoides, los controles fueron pacientes sin diagnóstico de enfermedad autoinmune. El diagnóstico se hizo a través de los criterios establecidos por el Colegio Americano de Reumatología para pacientes con LES, escleroderma y artritis de inicio tardío. Se realizó venopunción extrayendo 10ml de sangre total, se extrajo RNA total y se hizo RT PCR, se amplificó utilizando un juego de primers que flanquean una región de 138 pares de bases que involucraban los exones 2, 3 y 4 de cadena ζ. Resultados: En los valores de amplificación de cadena Z se encontraron diferencias significativas en pacientes con enfermedad autoinmune (0,8214±0,1787, med=0,7368) comparada con el grupo control (0,9225±0,1272, med=0,9830) (p=0,045, Test no-paramétrico, exacto de Mann Whitney a una cola). Conclusión: La expresión de cadena Z se encontró disminuida en células T de pacientes con enfermedad autoinmune, sin uso de corticoides, la disminución o una falta de expresión de la cadena Z puede causar alteraciones en la respuesta inmune.

Introduction: Systemic Lupus Erythematosus (SLE), Scleroderma and late-onset arthritis are autoimmune inflammatory diseases (EIA) characterized by autoantibody production and presence of abnormal T cells which generate defective immune response. The abnormal expression of key signaling molecules in the defective function of T-lymphocytes plays a significant role in the pathogenesis of autoimmune disease. The T-cells exhibit numerous abnormalities TCRζ1 signaling complex, these aberrations result in altered expression of cytokines and some biochemical events involved in the expression of surface molecules. Defects in the complex may be associated TCR ζ to steroids used in autoimmune disease patients due to their powerful anti- inflammatory activity and immunosuppressive properties. The synthetic corticosteroids such as dexamethasone inhibit the transcriptional activity of some factors such as NFKB and AP-1, which regulate the synthesis of certain cytokines and could be involved in the TCRζ synthesis. Material and Methods: A case-control study, with a 1:1 ratio of cases and controls (13:13). Cases were patients with active autoimmune disease (6 patients with SLE, 5 patients with scleroderma and 2 patients with lateonset arthritis), who have not started treatment with corticosteroids. Controls were patients with no autoimmune disease. The diagnosis was made by the criteria established by the American College of Rheumatology for patients with SLE, scleroderma and late-onset arthritis. A 10 mL sample was obtained by venipuncture whole blood. Total RNA was extracted and RT-PCR was performed using a set of primers flanking a region of 138 base pairs involving exons 2, 3 and 4 of the ζchain. Results: The values of Z chain amplification showed significant differences in patients with autoimmune disease (0.8214 ± 0.1787, med = 0.7368) compared with the control group (0.9225 ± 0.1272, med = 0.9830) (p = 0.045, Mann-Withney non-parametric one tailed exact test). Conclusion: We observed a reduced level of in the zeta chain expression in T cells in patients with autoimmune disease without use of corticosteroids.

Introdução: O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), Esclerodermia e Artite de início tardio são doenças inflamatórias autoimunes caracterizadas por produção de autoanticorpos e presença de células T anormais as quais geram resposta imune defeituosa. A expressão anormal de moléculas chave em sinalização e a função defeituosa dos linfócitos T cumprem um papel significativo na patogênese da doença autoimune. As células T mostram numerosas anormalidades na sinalização do Complexo Receptor de célula T cadeia zeta (TCRζ)1, estas aberrações resultam na alteração da expressão de citocinas e alguns eventos bioquímicos envolvidos na expressão de moléculas de superfície. Os defeitos no complexo TCRζ podem estar associados ao uso de corticoides, utilizados em pacientes com doença autoimune devido a seu potente atividade auto-inflamatória e propriedades imunossupressoras. Os corticoides sintéticos como a dexametasona inibem a atividade transcricional de alguns fatores como NFkB e AP-1 os quais regulam a síntese de algumas citocinas e poderiam estar envolvidas na síntese de TCRζ2, 3. Objetivos: Avaliar a associação dos defeitos da expressão de cadeia zeta (ζ), em células T de pacientes com doença autoimune sem tratamento com corticoides. Os defeitos na expressão defeituosa de zeta, proteína associada ao receptor TCR altera a ativação normal do linfócito T. Materiais e métodos: Estudo analítico de casos e controles, com uma relação 1:1 (13:13). Os casos foram pacientes com doença autoimune ativa (6 pacientes com LES, 5 pacientes com esclerodermia e 2 pacientes com artrite de início tardio), e que não tenham iniciado tratamento com corticoides e os controles foram pacientes sem diagnóstico de doença autoimune. O diagnóstico se fez através dos critérios estabelecidos pelo Colegio Americano de Reumatología para pacientes com LES, esclerodermia e artrite de início tardio. Se realizou venopunção extraindo 10mls de sangue total, se extraiu RNA total e se fez RT PCR, se amplificou utilizando um jogo de primers que flanqueiam uma região de 138 pares de bases que envolviam os exões 2, 3 e 4 de cadeia ζ. Resultados: Nos valores de amplificação de cadeia Z se encontraram diferenças significativas em pacientes com doença autoimune (0.8214±0.1787, med=0.7368) comparada com o grupo controle (0.9225±0.1272, med=0.9830) (p=0.045, Teste não paramétrico, exato de Mann Whitney) Conclusão: A expressão de cadeia Z encontrou-se diminuída em células T de pacientes com doença autoimune, sem uso de corticoides, a diminuição ou uma falta de expressão da cadeia Z pode causar alterações na resposta imune.