Planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos potenciais inibidores duais HDAC/ MMP não-hidroxamatos / Design, synthesis, molecular modeling and biological evaluation of novel potential non-hydroxamate dual HDAC/ MMP inhibitors

A inibição de alvos específicos como metaloproteinase de matriz (MMP) e histona desacetilase (HDAC) é amplamente estudada para impedir o progresso do câncer. Foi estabelecido que a inibição concomitante de MMP e HDAC é eficaz no combate de tumores sólidos e hematológicos. Ambos os alvos possuem um íon Zn2+ em seu sítio ativo, fundamental para a atividade destas enzimas. A alta afinidade dos inibidores conhecidos de MMP e de HDAC é conferida, principalmente, por um potente grupo ligante de zinco (ZBG). O ácido hidroxâmico é o ZBG mais potente conhecido atualmente, entretanto, este apresenta instabilidade farmacocinética, levando a ineficácia e genotoxicidade em testes clínicos. Frente a este contexto, o presente trabalho teve como objetivo o planejamento, síntese, modelagem molecular e avaliação biológica de novos inibidores duais MMP/HDAC não-hidroxamatos. Os compostos foram planejados utilizando estratégias de hibridação molecular, a partir de arcabouços provenientes inibidores de HDAC e MMP, gerando compostos arilsulfonamídicos com variações no tipo de ZBG inserido e na sua respectiva posição relativa na estrutura geral. Foram sintetizados sete análogos, em duas a três etapas reacionais, utilizando métodos de sulfonilação e acoplamento com agentes condensantes, partindo dos ésteres para e meta aminobenzoicos. Os rendimentos globais variaram de 25% a 55% e os produtos obtidos foram caracterizados por RMN 1H e 13C, LC/MS, CLAE e ponto de fusão. Os compostos tiveram sua atividade citotóxica avaliada em células HOG (oligodendroma) e T98G (glioblastoma), dentre os quais o 6a, que possui o ZBG 2-amino anilida, foi o mais promissor, apresentando atividade nas duas linhagens na casa de nM. Ensaios de coordenação com Fe2+ comprovaram a capacidade quelante dos análogos contendo ácido hidroxâmico e dos demais compostos citotóxicos, 4a e 4b (ZBG-2, salicilal-hidrazona), o que não foi observado para o composto 6a. Os estudos de ancoramento molecular permitiram sugerir um modo de interação para todos os ZBG propostos frente aos respectivos alvos (HDAC e MMP), sendo observado que o ZBG 4 (2-amino anilida) faria a interação de modo monodentado com a HDAC, enquanto não seria possível o encaixe no sítio catalítico da MMP. Conclui-se, portanto, que o planejamento proposto permitiu a obtenção de compostos promissores como antitumorais, e que a substituição do ácido hidroxâmico por outros ZBG fornece moléculas ativas frente a células tumorais. Entretanto, a avaliação biológica frente à MMP e HDAC é necessária para confirmar o mecanismo de ação proposto

Inhibition of specific targets such as matrix metalloproteinase (MMP) and histone deacetylase (HDAC) is extensively studied regarding arrest cancer growth. Particularly, concomitant inhibition of MMP and HDAC is effective against solid and hematologic tumors. Both targets have an ion Zn2+ at their catalytic site, which is essential for respective enzymatic activity. High affinity of known MMP and HDAC inhibitors is mainly provided by a potent zinc binding group (ZBG). Hydroxamic acid is the most potent ZBG currently known; however, it presents low pharmacokinetics stability, which results in its ineffectiveness and genotoxicity along clinical trial. So, the aim of this work comprised the design, synthesis, molecular modeling and biological evaluation of novel potential non-hydroxamate dual HDAC/ MMP inhibitors. Compounds were designed by molecular hybridation, employing scaffolds from HDAC and MMP inhibitors, which provided arylsulfonamides with variation about the ZBG type and its respective relative position in the general structure. Seven compounds were synthesized, in two to three reaction steps, through methods that comprise sulfonilation and coupling with condensing agents, using para and meta-aminobenzoic esters as starting material. Compounds showed global yields around 25-55 % and were characterized by 1H and 13C NMR, LC/MS, HPLC and melting point. Compounds were evaluated about their cytotoxicity against HOG (oligodendroma) and T98G (glioblastoma) cells, which 6a, with ZBG 2-aminobenzamide, was the most promising molecules, presenting activity against both cell lines at nM range. Coordination assays with Fe2+ proved the chelating capacity of hydroxamate analogues as well as the cytotoxic compounds, 4a and 4b (ZBG-2, salicylal-hydrazone), which was not observed about 6a. Molecular docking allowed to suggest an interaction model for all proposed ZBG with the respective targets (MMP and HDAC), showing that (ZBG-4) 2-aminobenzamide interacts with HDAC by monodentate way, but does not docks at MMP catalytic site. We conclude that the proposed design allowed obtaining promising compounds as antitumors agents, and the replacement of hydroxamic acid by other ZBG provide active molecules against tumor cells. However, biological evaluation against MMP and HDAC is necessary to confirm the proposed action mechanism

A New Paradigm in Gallstones Diseases and Marked Elevation of Transaminases: An Observational Study

ABSTRACT Background. In clinical practice, it is assumed that a severe rise in transaminases is caused by ischemic, viral or toxic hepatitis. Nevertheless, cases of biliary obstruction have increasingly been associated with significant hypertransaminemia. With this study, we sought to determine the true etiology of marked rise in transaminases levels, in the context of an emergency department. Material and methods. We retrospectively identified all patients admitted to the emergency unit at Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra between 1st January 2010 and 31st December 2010, displaying an increase of at least one of the transaminases by more than 15 times. All patient records were analyzed in order to determine the cause of hypertransaminemia. Results. We analyzed 273 patients - 146 males, mean age 65.1 ± 19.4 years. The most frequently etiology found for marked hypertransaminemia was pancreaticobiliary acute disease (n = 142;39.4%), mostly lithiasic (n = 113;79.6%), followed by malignancy (n = 74;20.6%), ischemic hepatitis (n = 61;17.0%), acute primary hepatocellular disease (n = 50;13.9%) and muscle damage (n = 23;6.4%). We were not able to determine a diagnosis for 10 cases. There were 27 cases of recurrence in the lithiasic pancreaticobiliary pathology group. Recurrence was more frequent in the group of patients who had not been submitted to early cholecystectomy after the first episode of biliary obstruction (p = 0.014). The etiology of hypertransaminemia varied according to age, cholestasis and glutamic-pyruvic transaminase values. Conclusion. Pancreaticobiliary lithiasis is the main cause of marked hypertransaminemia. Hence, it must be considered when dealing with such situations. Not performing cholecystectomy early on, after the first episode of biliary obstruction, may lead to recurrence.

Acute lymphoblastic leukemia presenting with bilateral serous macular detachment / Leucemia linfoblástica aguda com descolamento macular seroso bilateral

ABSTRACT Acute lymphoblastic leukemia is a malignant hematopoietic neoplasia, which is rare in adults. Although ocular fundus alterations may be commonly observed in the course of the disease, such alterations are rarely the presenting signs of the disease. Here we describe the case of a patient with painless and progressive loss of visual acuity (right eye, 2/10; left eye, 3/10) developing over two weeks, accompanied by fever and cervical lymphadenopathy. Fundus examination showed bilateral macular serous detachment, which was confirmed by optical coherence tomography. Fluorescein angiography revealed hyperfluorescent pinpoints in the posterior poles. The limits of the macular detachment were revealed in the late phase of the angiogram. The results of blood count analysis triggered a thorough, systematic patient examination. The diagnosis of acute lymphoblastic leukemia B (CD10+) was established, and intensive systemic chemotherapy was immediately initiated. One year after the diagnosis, the patient remains in complete remission without any ophthalmologic alterations.

RESUMO A leucemia linfoblástica aguda é uma neoplasia maligna das células hematopoiéticas, incomum em adultos. Apesar da maioria dos casos apresentar alterações no fundo ocular no decurso da doença, estas são raramente forma de apresentação da mesma. Descreve-se o caso de uma doente com diminuição progressiva e indolor da acuidade visual (OD 2/10 e OE 3/10), que apresentava concomitantemente febre e adenopatias cervicais, com duas semanas de evolução. À oftalmoscopia apresentava descolamento seroso macular bilateral, confirmado por tomografia de coerência ótica. A angiografia fluoresceínica revelou pequenas lesões hiperfluorescentes tipo pinpoints no polo posterior. Nos tempos médios e tardios do exame adivinham-se os limites da bolsa do descolamento do neuroepitélio. As alterações encontradas no hemograma suscitaram um estudo sistêmico extenso. O diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda B (CD10+) foi efetuado, iniciando-se, de imediato, quimioterapia sistêmica intensiva. Um ano após o diagnóstico a doente continua em remissão e sem alterações oftalmológicas de novo.

Os odontoideum: case report / Os odontoideum: relato de caso / Os odontoideum: reporte de caso

OBJECTIVE: To report the difficulties in managing a case of os odontoideum. METHODS: Female patient, 12 years old who developed a quadiparesis after minor cervical trauma in October 2005. In the emergency department a congenital cervical anomaly was identified. The patient was placed in a Stryker® frame and, few days later, in a halo bracing. After 3 months, an infection around the pins emerged and the halo vest had to be removed. A severe C1-2 instability persisted and a C1-C2 Gallie procedure was attempted. In the following weeks the bone disappeared and another procedure was attempted in June 2006 - C1 laminectomy and occiput-C3 fusion. In the following months the neurological status of the patient improved and a complete mass of occiput-C3 fusion was observed. RESULTS: We choose a posterior cervical arthrodesis of C1-C2 using the Gallie technique. Since the condition was not resolved we performed a second surgery, C1 laminectomy (determined by SAC of 8, 3 mm in MRI) followed by posterior occiput-C3 fusion. In our case, until now, there is no evidence of axial decompensation, but a more prolonged follow-up is needed. CONCLUSIONS: The treatment of os odontoideum has many considerations but the essential that in the presence of instability and neurological deficit a solid fusion is achieved. In case of failure of posterior atlantoaxial wiring, the occiput-C2 or C3 fusion with rods seems to be an excellent option with a high rate of success, avoiding the need for additional support.

OBJETIVO: Relatar as dificuldades no tratamento de um caso de os odontoideum. MÉTODOS: Paciente do sexo feminino com 12 anos de idade que desenvolveu tetraparesia após trauma cervical discreto em outubro de 2005. No departamento de emergência, constatou-se uma anomalia cervical congênita. A paciente foi colocada em cama Stryker® e alguns dias depois, em colete Halo Vest. Depois de 3 meses, ocorreu infecção em torno dos pinos e foi preciso remover o colete. Houve persistência de instabilidade C1-C2 grave, tentando-se a resolução com a técnica de Gallie C1-C2. Nas semanas seguintes, o enxerto desapareceu e outro procedimento foi tentado em junho de 2006 - laminectomia de C1 e fusão occipital-C3. Nos meses posteriores, o estado neurológico da paciente melhorou e verificou-se massa de fusão completa occipital-C3. RESULTADOS: Escolhemos a artrodese cervical posterior C1-C2 usando a técnica de Gallie. Uma vez que o problema não se resolveu, realizamos uma segunda cirurgia, laminectomia de C1 (determinada por SAC de 8, 3 mm na RM) seguida de fusão occipital-C3. Em nosso caso, até agora, não há evidência de descompensação axial, mas é necessário um período maior de acompanhamento. CONCLUSÕES: o tratamento de os odontoideum tem muitas considerações, mas é essencial, na presença de instabilidade e déficit neurológico, obter fusão sólida. Em caso de falha de amarrilho atlanto-axial posterior, a fusão occipital-C2 ou C3 com hastes parece ser uma opção excelente, com alta taxa de sucesso, evitando a necessidade de suporte complementar.

OBJETIVO: Informe sobre las dificultades para tratar un caso de os odontoideum. MÉTODOS: Paciente, una adolescente, de 12 años de edad, que desarrolló una cuadriparesia después de un traumatismo cervical leve en octubre de 2005. En el Departamento de Primeros Auxilios, se identificó una anomalía cervical congénita. La paciente fue colocada en un marco de Stryker®, unos días después, en un braguero de halo. Cuando transcurrieron 3 meses, surgió una infección alrededor de los pernos y se tuvo que retirar el chaleco de halo. Persistió una grave inestabilidad C1-2 y se intentó un procedimiento de Gallie C1-C2. En las semanas siguientes, el alambre desapareció y, en junio de 2006, se intentó otro procedimiento - laminectomía C1 y fusión de occipucio-C3. En los meses siguientes, el estado neurológico de la paciente mejoró y se observó una masa completa de fusión occipucio-C3. RESULTADOS: Elegimos una artrodesis cervical posterior de C1-C2 usando la técnica de Gallie. Como la condición no se solucionó, realizamos una segunda cirugía, laminectomía C1 (determinada por SAC de 8, 3 mm en Imágenes de Resonancia Magnética), seguida por una fusión posterior occipucio-C3. En nuestro caso, hasta la fecha, no hay evidencia de descompensación axial, pero se necesita de un seguimiento más prolongado. CONCLUSIONES: El tratamiento de os odontoideum tiene muchas consideraciones, pero lo esencial es que, en la presencia de inestabilidad y de déficit neurológico, se obtiene una fusión sólida. En el caso de falla del sistema de alambres posteriores atloidoaxoideos, la fusión occipucio-C2 o C3, con bastoncillos, parece ser una opción excelente que tiene una tasa alta de éxito, evitando la necesidad de apoyo adicional.

Molecular characterization of vanA-containing Enterococcus from migratory birds: song thrush (Turdus philomelos)

Vancomycin-resistant enterococci (VRE) were detected in two faecal samples (1.3%) of song thrush in Portugal. vanA isolates showed high level vancomycin/teicoplanin resistance, as well as resistance to ciprofloxacin, quinupristin-dalfopristin and cloranfenicol. Thrush can be a reservoir of VRE and transmit these resistant bacteria to other animals including humans.

Análise da viabilidade de implementação de um serviço de terapia da fala numa unidade hospitalar / Analysis of the feasibility of implementing a speech therapy service in a hospital unit

O presente artigo descreve um projeto de investigação-ação que visou analisar a viabilidade de implementação de um serviço de terapia da fala numa unidade hospitalar. Foi selecionada uma unidade hospitalar onde não existiam serviços de terapia da fala e investigou-se a necessidade e viabilidade de criação de tal serviço nessa unidade. Procedeu-se à coleta de dados de estrutura e de opinião através de entrevista. Os dados de estrutura foram recolhidos junto da administração da entidade; os dados de opinião foram recolhidos por meio de entrevistas semi-estruturadas a duas populações: Médicos e Usuários. Foram entrevistados 9 Médicos dos serviços de Otorrinolaringologia, Pediatria, Neurologia e Medicina Interna e 31 usuários dos mesmos serviços. A necessidade da existência de um serviço de terapia da fala nessa unidade hospitalar foi confirmada com a análise dos resultados obtidos e a viabilidade da implementação é favorável. O serviço foi iniciado no ano de 2007.

This article describes an action research project aimed at analyzing the feasibility of implementing a Speech Language Therapy (SLT) service in a hospital. After selection of a hospital unit with no SLT services, needs and feasibility were analyzed in order to identify the opportunity for implementing such a service in the unit. Nine medical doctors and 31 users of a hospital unit were interviewed in order to assess the needs of speech-language therapy service. Data was also collected at the hospital's administration services which help characterize the population using the hospital unit. The feasibility of implementation was assessed through the use of two organizational analysis: the FMEA analysis and the SWOT analysis. Interview results indicate that there is a need for a SLT service in the hospital, and the organizational analysis shows that the project is feasible. Such results support the decision to implement a speech-language therapy service, and a marketing mix strategy was used to help characterize the suggested service structure. SLT services started in 2007.

El actual artículo describe un proyecto que tuvo como objetivo analizar la viabilidad de la puesta en práctica de un servicio de terapia del habla en una unidad hospitalaria. Fue selecionada una unidad hospitalar en la que no existian servicios de terapia del habla y se investigó la necesidad y posibilidad de crear tal servicio en esa unidad. Se hizo una colecta de datos de estructura y de opinión. Los datos de se recogieron junto a la administración de la entidad; los datos de opinión se recogieron por médio de entrevistas semi-estructuradas con dos poblaciones: Médicos y Usuarios. Fueron entrevistados 9 Médicos de los servicios de Otorrinolaringología, Pediatría, Neurología y Medicina Interna, y 31 Usuarios de los mismos servicios. La necesidad de existencia de un servicio de terapia del habla en esa unidad hospitalaria fue confirmada con el análisis de los resultados obtenidos, y la viabilidad de la puesta en práctica es favorable. El servicio se inició en 2007.

Embolia gordurosa: uma revisão para a prática ortopédica atual / Fat embolism: a review for current orthopaedics practice

A embolia gordurosa (EG) é a oclusão de pequenos vasos por gotículas de gordura, geralmente originadas nas fraturas do fêmur, tíbia e bacia, e nas artroplastias do joelho e quadril. Normalmente não causa danos aos órgãos atingidos, a menos que seja maciça. Em poucos casos a EG evolui para a "síndrome da embolia gordurosa" (SEG) a qual afeta principalmente os pulmões e o cérebro, embora qualquer órgão ou estrutura do organismo possa ser afetada. A gordura embolizada é hidrolizada pela lipase, originando os ácidos graxos livres (AGL) que agem toxicamente sobre o endotélio capilar e que intensificam a ação das integrinas as quais acentuam a adesividade dos neutrófilos às células endoteliais, facilitando a ação das enzimas proteolíticas dos lisossomas desses neutrófilos sobre o endótelio. O resultado dessas reações é a ruptura da rede capilar seguida de hemorragia e edema nos órgãos afetados. A SEG apresenta desde insuficiência respiratória e alterações neurológicas variadas até convulsões e coma profundo. O diagnóstico da SEG é puramente clínico, não existindo nenhum exame laboratorial que o confirme. Dentre os exames de imagens, apenas a ressonância magnética cerebral demonstra claramente as áreas do edema perivascular e dos infartos. O tratamento da EG com inúmeras drogas não apresentou resultados positivos; no entanto, a medida mais requisitada para a SEG é a assistência ventilatória. A mortalidade é quase de 100 por cento nas formas fulminantes; aproximadamente de 20 por cento nas formas sub-agudas e não há mortalidade na forma sub-clínica. Para prevenir a SEG é fundamental evitar o choque e a hipóxia desde a cena do acidente, e proceder à fixação precoce das fraturas, o que diminui a incidência de SARA e a mortalidade pós-trauma.

Ponte miocárdica sintomática ou doença de Whipple cardíaca / Symptomatic myocardial bridging or cardiac Whipple's disease

This report concerns a patient with articular and cardiac manifestations of Whipple's disease. The disease was diagnosed only when gastrointestinal symptoms had appeared, because all cardiac symptoms were attributed exclusively to myocardial bridging. After 18 months of treatment with trimethoprim-sulfamethoxazole, the patient is fully asymptomatic with a normal echocardiogram

Infecçäo hospitalar: reduçäo do consumo de antibióticos devida à açäo da Comissäo de Controle de Infecçäo Hospitalar no Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo / Hospital infection: reduction of antibiotics consumption due to the action of the Hospital Infection Control Committee in the Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo

Estudou-se a incidência de infecçöes hospitalares e o consumo de antibióticos no Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo, relativos a 7.197 doentes internados no período de 6 meses (novembro 1983 a abril de 1984), encontrando incidência média mensal de 2,8%. Observou-se diminuiçäo no consumo de antimicrobianos (20,6%) no transcorrer do período de estudo, apesar do aumento verificado no número de internaçöes. O estudo dos gastos com internaçäo mostrou uma economia acumulada de Cr$26.378.619, equivalentes a 2.577 ORTN no período ou 429,5 ORTN mensais

Infecçöes hospitalares: diminuiçäo do consumo de antimicrobianos / Hospitalar infections: reduction of the antibiotics consumption

Estudou-se em 15.406 pacientes internados no Hospital do Servidor Público Municipal, de novembro de 1983 a novembro de 1984, divididos em dois semestres, a taxa de infecçäo comunitária, hospitalar, consumo de antibióticos por unidade e unidades de antibióticos por paciente. Constatou-se que sem alterar a incidência de infecçäo hospitalar houve reduçäo no consumo de antibióticos e aumento do número de pacientes internados

Infecçäo hospitalar: estudo realizado no Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo / Cross infection: study carried out at the Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo

Os autores estudaram as infecçöes hospitalares observadas no Hospital do Servidor Público Municipal de Säo Paulo relativas a 7.197 doentes internados. Levantaram os seguintes dados: taxas de saídas (altas/óbitos), patógenos isolados, procedência do material para exame bacteriológico e açäo dos antimicrobianos. Encontraram incidência de 11,2% para as infecçöes, sendo 2,8% adquiridas no hospital e 8,4% comunitárias. Verificaram ainda diminuiçäo no consumo dos antimicrobianos, apesar do aumento no número de doentes internados