RESUMO
Desequilíbrio/acúmulo de ferro tem sido implicado em injúria oxidativa associada a diversas doenças degenerativas tais como, hemocromatose hereditária, b-talassemia e ataxia de Friedreich. As mitocôndrias são particularmente sensíveis a estresse oxidativo induzido por ferro - um carregamento alto de ferro em mitocôndrias isoladas pode causar uma extensiva peroxidação lipídica e a permeabilização de membrana. Nesse estudo, nós detectamos e caracterizamos danos do DNA mitocondrial em mitocôndrias isoladas de fígado de rato, expostas ao complexo Fe2+-citrato, um dos complexos de baixo peso molecular. A intensa fragmentação do DNA foi induzida após a incubação das mitocôndrias com o complexo de ferro. A detecção de finais 3' de fosfoglicolato nas quebras de fitas de DNA mitocondrial pelo ensaio 32P-postlabeling sugere um envolvimento de radicais hidroxila na fragmentação do DNA induzido por complexo Fe2+-citrato. Os níveis elevados de 8-oxo-7,8-diidro-2'-desoxiguanosina também sugerem que o estresse oxidativo induzido por Fe2+-citrato causa danos no DNA mitocondrial. Em conclusão, nossos resultados mostram que a peroxidação lipídica mediada por ferro esteve associada com severos danos do DNA mitocondrial derivados de ataque direto das espécies reativas de oxigênio.
Assuntos
Animais , Masculino , Ratos , Dano ao DNA , DNA Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Compostos Ferrosos/farmacologia , Peroxidação de Lipídeos/efeitos dos fármacos , Mitocôndrias Hepáticas/efeitos dos fármacos , DNA Mitocondrial/metabolismo , Mitocôndrias Hepáticas/metabolismo , Membranas Mitocondriais/efeitos dos fármacos , Membranas Mitocondriais/metabolismo , Dilatação Mitocondrial/efeitos dos fármacos , Ratos WistarRESUMO
Oxidative damage of mitochondria induced by a synergism between Ca2+ and prooxidants is mediated by the attack of mitochondria-generated reactive oxygen species to membrane proteins, lipids and DNA. This results in mitochondrial DNA fragmentation, lipid peroxidation and oxidation of vicinal protein thiols producing high molecular weight membrane protein aggregates. The membrane protein alterations lead to a condition called mitochondrial membrane permeability transition, characterized by formation of nonspecific membrane protein pores sensitive to cyclosporin A, EGTA, dithiothreitol, Mg2+ and ADP. We propose that these alterations are related to the mechanisms by which cells are killed by a series of toxins, xenobiotics or pathological conditions such as prolonged hypoxia or ischemia/reperfusion.