Autism and Down syndrome: early identification and diagnosis / Autismo e síndrome de Down: identificação precoce e diagnóstico

ABSTRACT Background: The diagnosis of autism spectrum disorder (ASD) in Down syndrome (DS) is underestimated because it is necessary to understand which aspects of the behavioral phenotype are related to DS and which are related to ASD. Objective: To conduct a systematic review of the literature on early identification and diagnosis of ASD in patients with DS. Data source: The VHL, MEDLINE, Cochrane, CINAHL, Scopus, Web of Science and Embase databases were searched and data were evaluated using PRISMA. Data synthesis: Out of 1,729 articles evaluated, 15 were selected. Although well studied, identification of ASD in DS can be difficult because of the need to understand which aspects of the behavioral phenotype are related to Down syndrome and which to autism. In this review, the prevalence of ASD was found to range from 12% to 41%. Early identification of autism risk in individuals with Down syndrome is still poorly studied, even though there are screening instruments for infants. Several instruments for diagnosing autism in individuals with Down syndrome were found, but a developmental approach is fundamental for making a clear diagnosis. Conclusions: Screening procedures are important for detecting early signs of autism risk in the first year of life. Careful evaluation methods are needed to establish the diagnosis, which include choosing appropriate tools for evaluation of development and cognition, and analysis of qualitative aspects of social interaction, among others. It has been indicated in the literature that early detection and timely accurate diagnosis, in association with an intervention, may benefit development, quality of life and social inclusion.

RESUMO Antecedentes: O diagnóstico de autismo na síndrome de Down é subestimado, sendo necessário entender quais aspectos do fenótipo comportamental estão relacionados à síndrome de Down e quais são do autismo. Objetivo: Revisão Sistemática da Literatura sobre identificação precoce e diagnóstico do Transtorno do Espectro Autista em pacientes com síndrome de Down. Fonte de dados: Busca nas bases BVS, MEDLINE, Cochrane, CINAHL, Scopus, Web of Science e Embase e avaliação pelo PRISMA. Síntese dos dados : De 1.729 artigos avaliados, foram selecionados 15. Apesar de ser bastante estudada, a identificação do transtorno do espectro do autismo na síndrome de Down pode ser difícil devido a compreensão de quais aspectos do fenótipo comportamental estão relacionados à síndrome de Down e quais são do autismo. Nessa revisão foi encontrada variação na prevalência de 12% a 41%. A identificação precoce de risco de autismo na síndrome de Down é pouco estudada mesmo existindo instrumentos de triagem para lactentes. Sobre o diagnóstico do autismo na síndrome de Down foram encontrados diversos instrumentos, mas é necessária abordagem desenvolvimental para um diagnóstico apurado. Conclusões: É destacada a importância de procedimentos de triagem de sinais precoces de risco de autismo ainda no primeiro ano de vida. São para estabelecimento do diagnóstico a escolha de instrumentos para a avaliação do desenvolvimento e cognição, análise dos aspectos qualitativos da interação social, dentre outros. A detecção precoce e o diagnóstico preciso no tempo correto e uma intervenção poderão beneficiar o desenvolvimento, a qualidade de vida e inclusão social.

Neurofibromatosis: part 2 – clinical management / Neurofibromatoses: parte 2 – manejo clínico

Part 1 of this guideline addressed the differential diagnosis of the neurofibromatoses (NF): neurofibromatosis type 1 (NF1), neurofibromatosis type 2 (NF2) and schwannomatosis (SCH). NF shares some features such as the genetic origin of the neural tumors and cutaneous manifestations, and affects nearly 80 thousand Brazilians. Increasing scientific knowledge on NF has allowed better clinical management and reduced rate of complications and morbidity, resulting in higher quality of life for NF patients. Most medical doctors are able to perform NF diagnosis, but the wide range of clinical manifestations and the inability to predict the onset or severity of new features, consequences, or complications make NF management a real clinical challenge, requiring the support of different specialists for proper treatment and genetic counseling, especially in NF2 and SCH. The present text suggests guidelines for the clinical management of NF, with emphasis on NF1.

A primeira parte desta diretriz abordou o diagnóstico diferencial das neurofibromatoses (NF): neurofibromatose do tipo 1 (NF1), neurofibromatose do tipo 2 (NF2) e schwannomatose (SCH). As NF compartilham algumas características, como a origem neural dos tumores e sinais cutâneos, e afetam cerca de 80 mil brasileiros. O aumento do conhecimento científico sobre as NF tem permitido melhor manejo clínico e redução da morbidade das complicações, resultando em melhor qualidade de vida para os pacientes com NF. A maioria dos médicos é capaz de realizar o diagnóstico das NF, mas a variedade de manifestações clínicas e a dificuldade de se prever o surgimento e a gravidade de complicações, torna o manejo da NF um desafio para o clínico e envolve diferentes especialistas para o tratamento adequado e aconselhamento genético, especialmente a NF2 e a SCH. O presente texto sugere algumas orientações para o acompanhamento dos portadores de NF, com ênfase na NF1.

Neurofibromatoses: part 1 diagnosis and differential diagnosis / Das neurofibromatoses: parte 1 diagnostico e diagnostico diferencial

Neurofibromatoses (NF) are a group of genetic multiple tumor growing predisposition diseases: neurofibromatosis type 1 (NF1), neurofibromatosis type 2 (NF2) and schwannomatosis (SCH), which have in common the neural origin of tumors and cutaneous signs. They affect nearly 80 thousand of Brazilians. In recent years, the increased scientific knowledge on NF has allowed better clinical management and reduced complication morbidity, resulting in higher quality of life for NF patients. In most cases, neurology, psychiatry, dermatology, clinical geneticists, oncology and internal medicine specialists are able to make the differential diagnosis between NF and other diseases and to identify major NF complications. Nevertheless, due to its great variability in phenotype expression, progressive course, multiple organs involvement and unpredictable natural evolution, NF often requires the support of neurofibromatoses specialists for proper treatment and genetic counseling. This Part 1 offers step-by-step guidelines for NF differential diagnosis. Part 2 will present the NF clinical management.

Neurofibromatoses (NF) constituem um grupo de doenças genéticas com predisposição ao crescimento de múltiplos tumores: tipo 1 (NF1), tipo 2 (NF2) e schwannomatose (SCH). Estas doenças têm em comum a origem neural dos tumores e os sinais cutâneos. Afetam cerca de 80 mil brasileiros. O maior conhecimento científico sobre as NF tem permitido melhor manejo clínico, redução da morbidade das complicações e melhor qualidade de vida. Na maioria dos casos, os especialistas em neurologia, dermatologia, genética clínica, oncologia e medicina interna estão capacitados a realizar o diagnóstico diferencial e identificar suas principais complicações. Devido à sua variabilidade fenotípica, curso progressivo, multiplicidade de órgãos acometidos e evolução imprevisível, as NF frequentemente necessitam de especialistas em NF para o acompanhamento. A Parte 1 deste texto oferece orientações para o diagnóstico de cada tipo de NF e discute os diagnósticos diferenciais com outras doenças. A Parte 2 oferecerá orientações em relação ao manejo clínico das NF.

Diagnóstico citogenético de pacientes com retardo mental idiopático / Cytogenetic diagnosis of patients with idiopathic mental retardation

O retardo mental é uma condição presente em 2 por cento a 3 por cento da população e mais da metade dos casos ainda são considerados idiopáticos. Sua etiologia é heterogênea e as anomalias cromossômicas têm importante contribuição. A aplicação de técnicas de citogenética clássica e de citogenética molecular tem permitido o diagnóstico preciso em muitos casos, proporcionando melhor acompanhamento clínico e aconselhamento genético. Este trabalho tem como objetivo informar sobre os principais exames atualmente disponíveis para a investigação de rearranjos cromossômicos em pacientes com retardo mental idiopático, incluindo cariótipo com bandeamento G, hibridação in situ fluorescente (FISH), cariotipagem espectral (SKY), amplificação de múltiplas sondas dependente de ligação (MLPA) e hibridação genômica comparativa em array (array-CGH).

Mental retardation is a condition that affects 2 percent-3 percent of the population and more than half of the cases are still deemed idiopathic. Its etiology is heterogeneous and chromosome abnormalities play a significant role. The application of classical cytogenetic and molecular cytogenetic techniques has enabled accurate diagnosis in several cases, which allows better clinical monitoring and genetic counseling. This paper aims at informing about the major tests currently available to investigate chromosome abnormalities in patients with idiopathic mental retardation, including GTG-banded karyotyping, fluorescence in situ hybridization (FISH), spectral karyotyping (SKY), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and array-comparative genomic hybridization (array-CGH).

Os dilemas da definição sexual: como proceder com a criança nascida com graves alterações genitais? / Los dilemas de la definición sexual: ¿cómo proceder con niños nacidos con graves cambios genitales? / The dilemmas of sexual definition: how to proceed with the child born withsevere genital malformations?

O nascimento de uma criança, habitualmente um evento festivo, pode se transformar em grande sofrimento quando a mesma apresenta alterações genitais que inviabilizam a imediata atribuição do sexo social e de criação. Algumas vezes, crianças do sexo masculino com alterações anatômicas graves e a impossibilidade de construção cirúrgica de um pênis são, fenotipicamente, transformadas em mulheres, conduta que vem sendo questionada, especialmente, por membros da sociedade civil. A partir de um caso concreto em recém-nascido com o diagnóstico de extrofiade cloaca, as dificuldades e questionamentos éticos que envolvem as decisões para a definição do gênero são discutidos, neste artigo, sob o ponto de vista de vários especialistas, envolvidos direta ou indiretamente na abordagem dessas crianças.

El nacimiento de un niño, por lo general un acto festivo, puede convertirse en un gran sufrimiento cuando el bebé presenta alteraciones genitales que impiden la asignación inmediata del género social y de educación. A veces, los niños varones con graves cambios en la anatomía y con laimposibilidad de la reconstrucción quirúrgica de un pene, son fenotípicamente transformados en mujer, conducta que viene siendo cuestionada, especialmente por los miembros de la sociedad civil. A partir de un caso concreto de recién nacido con el diagnóstico de extrofia cloacal, las dificultades y los problemas éticos que rodean la decisión de definir el género son discutidos, en este artículo, bajo el punto de vista de varios especialistas, directamente o indirectamente involucrados en el abordaje de estos niños.

The birth of a child, usually a festive event, can become great pain when the baby presents genital malformations that prevent the immediate assignment of gender and social setting. Sometimes, male children with severe anatomical changes and the impossibility of surgical phallic construction are, phenotypically, transformed into women, a procedure under questioning, particularly by civil society members. From a real case of a newborn with the diagnosis of cloacal exstrophy, the difficulties and ethical questions involved in decisions related to gender definition are discussed in this paper, from many experts? point of view, who are directly or indirectly involved in approaching these children.

Juvenile neuronal ceroid-lipofuscinosis: clinical and molecular investigation in a large family in Brazil / Lipofuscinose ceróide neuronal juvenil: investigação clínica e molecular em uma família grande no Brasil

OBJECTIVE: Juvenile Neuronal Ceroid-Lipofuscinosis (JNCL, CLN 3, Batten Disease) (OMIM #204200) belongs to the most common group of neurodegenerative disorders of childhood. We report the clinical data and molecular analysis of a large Brazilian family. METHOD: Family composed of two consanguineous couples and thirty-two children. Clinical data of ten JNCL patients and molecular analyses on 13 participants were obtained. RESULTS: The large 1.02 kb deletion was detected. The most severe phenotype, with autistic behavior, tics and parkinsonism was seen in a 12-year-old female and a milder phenotype in a 14-year-old male. Nyctalopia was the first symptom in one deceased child. The visual loss of six patients has been first observed in the school and not at home. CONCLUSION: The report highlights the phenotypical intrafamily variation in 10 affected children of this family. The molecular investigation of this large family in our metabolic center turned possible the diagnosis, right approach and genetic counseling.

OBJETIVO: Lipofuscinose Ceróide Neuronal Juvenil (JNCL, CLN 3, Doença de Batten) (OMIM # 204200) pertence ao grupo mais comum de doenças neurodegenerativas na infância. É causada por mutações no gene CLN3, com padrão de herança recessiva. A deleção de 1,02 kb é a mutação mais comum. Relatamos os dados clínicos e análise molecular de uma família consanguínea numerosa. MÉTODO: Família composta por dois casais consanguíneos e trinta e duas crianças. Foram obtidos dados clínicos de dez pacientes e análises moleculares de 13 participantes. RESULTADOS: Foi detectada deleção de 1,02 kb. O fenótipo mais grave, com comportamento autista, tiques e parkinsonismo foi visto em uma paciente do sexo feminino de 12 anos e o fenótipo mais leve em um paciente do sexo masculino de 14 anos. Nictalopia foi o primeiro sintoma de uma criança falecida. A perda visual de seis pacientes foi observada pela primeira vez na escola e não em casa. CONCLUSÃO: Destaca-se a variação fenotípica intrafamiliar em 10 pacientes. A investigação molecular desta família numerosa tornou possível o diagnóstico, a abordagem correta e aconselhamento genético.

Tratamento metabólico da doença da urina do xarope de bordo / Metabolic treatment of the maple syrup urine disease

Objetivo: relatar caso de doença da urina do xarope de bordo (leucinose) e demonstrar como obterem-se bons resultados com o tratamento metabólico da doença. Descrição do caso: recém-nascida, desenvolveu no quinto dia de vida dificuldade de sucção, prostração e alternação de hipotonia e hipertonia axial. Foi admitida com 12 dias de vida em unidade de tratamento intensivo com crises de hipertonia, opistótono, movimentos de pedalar e apneia. Foi submetida à CPAP nasal e instituído tratamento de suporte, com triagem infecciosa negativa. A cromatografia sanguínea de aminoácidos revelou aumento pronunciado de leucina (5.986,4 nmol/mL), isoleucina (488,1 nmol/mL) e valina (755,9 mmol/mL), sendo diagnosticada leucinose e iniciado o seu tratamento metabólico. Evoluiu com melhora neurológica, ganho de peso e redução dos níveis de leucina. Recebeu alta em boas condições. Comentários: houve queda mais lenta nos níveis de leucina do que o relatado na literatura, o que pode ser explicado pelo tempo necessário para conseguir-se a dieta especial (MSUD 1) e pelo fato da mistura de aminoácidos usada na nutrição parenteral conter leucina. Poder-se-ia alcançar controle bioquímico mais rápido se houvesse disponibilidade diária da análise sérica quantitativa de aminoácidos e mais agilidade na liberação dos resultados.

Objective: Case report of the maple syrup urine disease (leucinosis) and show how to get good results with the disease metabolic treatment. Case description: newborn developed in the 5th day of life difficulty poor sucking, prostration and alternating axial hypotonia and hypertonia, was admitted with 12 days of life in the intensive treatment unit, with attacks of hypertonia, opisthotonus, paddling movements and apnea. She underwent nasal CPAP and supportive care instituted, with negative infectious screening. The blood amino acid chromatography showed a pronounced increase of leucine(5.986,4 nmol/mL), isoleucine (488,1 nmol/mL) and valine (755,9 mmol/mL), with leucinosis diagnosis and started the metabolic treatment. Evolved with neurological improvement, weight gain and decreased the levels of leucine. She was discharged in good condition. Comments: there was a slower fall in levels of leucine than that reported in the literature, which can be explained by the time needed to get the specialdiet (MSUD 1) and because the mixture of amino acids used in the parenteral nutrition contain leucine. The biochemical control could be achieved faster if there was daily availability of the quantitative analysis of serum amino acids and more speed in the release of results.

Terapia de reposição enzimática para as mucopolissacaridoses I, II e VI: recomendações de um grupo de especialistas brasileiros / Enzyme replacement therapy for mucopolysaccharidoses I, II and VI: recommendations from a group of Brazilian F experts

As mucopolissacaridoses (MPS) são doenças genéticas raras causadas pela deficiência de enzimas lisossômicas específicas que afetam o catabolismo de glicosaminoglicanos (GAG). O acúmulo de GAG em vários órgãos e tecidos nos pacientes afetados pelas MPS resulta em uma série de sinais e sintomas, integrantes de um quadro clínico multissistêmico que compromete ossos e articulações, vias respiratórias, sistema cardiovascular e muitos outros órgãos e tecidos, incluindo, em alguns casos, as funções cognitivas. Já foram identificados 11 defeitos enzimáticos que causam sete tipos diferentes de MPS. Antes do advento de terapias dirigidas para a restauração da atividade da enzima deficiente, o tratamento das MPS tinha como principal foco a prevenção e o cuidado das complicações, aspecto ainda bastante importante no manejo desses pacientes. Na década de 80 foi proposto o tratamento das MPS com transplante de medula óssea/transplante de células tronco hematopoiéticas (TMO/TCTH) e na década de 90 começou o desenvolvimento da Terapia de Reposição Enzimática (TRE), que se tornou uma realidade aprovada para uso clínico nas MPS I, II e VI na primeira década do século 21. Os autores deste trabalho têm a convicção de que um melhor futuro para os pacientes afetados pelas MPS depende da identificação, compreensão e manejo adequado das manifestações multissistêmicas dessas doenças, incluindo medidas de suporte (que devem fazer parte da assistência multidisciplinar regular destes pacientes) e terapias específicas...

Mucopolysaccharidoses (MPS) are rare genetic diseases caused by deficiency of specific lysosomal enzymes that affect catabolism of glycosaminoglycans (GAG). Accumulation of GAG in various organs and tissues in MPS patients results in a series of signs and symptoms, producing a multisystemic condition affecting bones and joints, the respiratory and cardiovascular systems and many other organs and tissues, including in some cases, cognitive performance. So far, eleven enzyme defects that cause seven different types of MPS have been identified. Before introduction of therapies to restore deficient enzyme activity, treatment of MPS focused primnarily on prevention and care of complications, still a very important aspect in the management of these patients. In the 80's treatment of MPS with bone marrow transplantation/hematopoietic stem cells transplantation (BMT/HSCT) was proposed and in the 90's, enzyme replacement therapy (ERT),began to be developed and was approved for clinical use in MPS I, II and VI in the first decade of the 21st century. The authors of this paper are convinced that a better future for patients affected by mucopolysaccharidoses depends upon identifying, understanding and appropriately managing the multisystemic manifestations of these diseases. This includes the provision of support measures (which should be part of regular multidisciplinary care of these patients) and of specific therapies...

Córnea verticilata - marcador clínico da doença de Fabry: relato de caso / Cornea verticillata - a clinical marker of Fabry disease: case report

A doença de Fabry é erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipídeos (GL), resultante da atividade deficiente da enzima alfa-galactosidase A (a-Gal), com herança ligada ao cromossomo X. O acúmulo progressivo de GL nos tecidos resulta nas manifestações clínicas da doença, mais evidentes em homens hemizigotos, e incluem angioqueratomas, acroparestesias, córnea verticilata, hipo-hidrose, envolvimento cardíaco, renal e manifestações cerebrovasculares. Foi realizada avaliação em família acometida pela doença, sendo dois pacientes do sexo feminino e três do sexo masculino. Todos os pacientes foram submetidos a anamnese, exame oftalmológico completo e dosagem da atividade da enzima a-Gal. O único achado clínico presente em todos foi a córnea verticilata. Isto demonstra o importante papel que o exame oftalmológico apresenta no diagnóstico da doença, já que as alterações oculares são tão características.

Fabry's disease is a rare X-linked lisosomal storage disorder of glycosphingolipid (GL) metabolism, caused by a deficiency of alpha-galactosidase A activity. The progressive accumulation of GL in tissues results in the clinical manifestations of the disease, that are more evident in hemizygous males, and include angiokeratomas, acroparesthesia, cornea verticillata, cardiac and kidney involvement, cerebrovascular manifestations. A family with Fabry's disease including 2 female patients and 3 male patients is reported. The patients were submitted to complete medical history, ophthalmological examination and alpha-galactosidase activity test. Cornea verticillata was a constant finding in all patients. This demonstrates the important role of the ophtalmological examination for the diagnosis of Fabry's disease since the eye findings are so characteristic of the disease.

Carcinoma de células escamosas da hipofaringe em mulher jovem com anemia de Fanconi / Squamous cell carcinoma of the hypopharynx in a young woman with Fanconi's anemia

A anemia de Fanconi é um raro distúrbio autossômico recessivo caracterizado por malformações congênitas, aplasia da medula óssea e instabilidade genômica, com predisposição ao desenvolvimento de neoplasias malignas, em especial as leucemias e os tumores do trato aerodigestivo alto. Em razão de características inerentes à síndrome em questão, o tratamento de tais neoplasias é particularmente difícil. Relata-se o caso de anemia de Fanconi uma jovem de 24 anos, que desenvolveu carcinoma de células escamosas da hipofaringe, na ausência de fatores de risco como o tabagismo e o alcoolismo, e faz-se uma revisão sumária da literatura a respeito do tema.

Fanconi's anemia is a rare autosomal recessive disorder characterized by congenital malformation, bone marrow failure and genomic instability, with a predisposition to develop malignancies, especially the leukemias and upper aerodigestive tract tumors. Due to inherent characteristics to this syndrome, the treatment of such neoplasms is particularly difficult. In this paper we report the case of a 24-year-old woman with FanconiÆs anemia who developed a squamous cell carcinoma of the hypopharynx; she had none of the traditional risk factors, such as smoking and alcohol abuse. We also briefly review the literature about this topic

Erros inatos do metabolismo: abordagem no período neonatal / Metabolism inborn errors: study in neonatal period

A autora aborda duas questoes fundamentais com relaçao aos erros inatos do metabolismo no período neonatal: quando suspeitar e quais exames complementares devem ser solicitados quando há suspeita clínica de doenças causadas por deficiências enzimáticas.