Central role of obesity in endothelial cell dysfunction and cardiovascular risk

SUMMARY Atherosclerosis is the leading cause of mortality in the contemporary world. The critical role of the endothelial cells (EC) in vascular homeostasis, the metabolic changes that take place when the cell is activated, and the elements involved in these processes have been widely explored over the past years. Obesity and its impact, promoting a rise in blood levels of free fatty acids (FAs) are often associated with atherosclerosis and cardiovascular mortality. However, the mechanisms that promote cardiovascular structural changes and adaptive changes in the ECs, particularly in the context of obesity, are little known. Here, we reviewed studies that assessed the metabolic adaptations of healthy and dysfunctional ECs during exposure to FAs, as well as the epidemiological perspectives of cardiovascular structural changes in obesity. Finally, we explored the role of new agents - sphingolipids, dietary unsaturated fatty acids and sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (iSGLT2) - in atherosclerosis and their relationship with obesity.

RESUMO A aterosclerose é a causa líder de mortalidade no mundo contemporâneo. O papel central da célula endotelial (EC) na homeostase vascular, as alterações metabólicas que ocorrem quando a célula se torna ativada e os elementos envolvidos nesses processos vêm sendo bastante explorados nos últimos anos. A obesidade e o seu impacto, promovendo uma elevação dos níveis sanguíneos de ácidos graxos (FAs) livres, é bastante associada à aterosclerose e à mortalidade cardiovascular. Entretanto, os mecanismos que promovem alterações estruturais cardiovasculares e alterações adaptativas nas ECs, particularmente no contexto da obesidade, são pouco conhecidos. Aqui, nós revisamos estudos que avaliaram as adaptações metabólicas das ECs normais e disfuncionais durante exposição a FAs, bem como as perspectivas epidemiológicas das alterações cardiovasculares estruturais na obesidade. Finalmente, exploramos o papel de novos atores — esfingolípides, ácidos graxos insaturados da dieta e inibidores do cotransportador de sódio-glucose 2 (iSGLT2) — na aterosclerose e sua relação com a obesidade.

Disfunção hipotalâmica na obesidade / Hypothalamic dysfunction in obesity

A obesidade, definida como o acúmulo excessivo ou anormal de gordura que pode causar dano à saúde do indivíduo, é considerada atualmente um dos principais problemas de saúde pública. Resulta de um desequilíbrio entre a ingestão alimentar e o gasto corporal de energia. O controle do balanço energético de animais e seres humanos é realizado pelo sistema nervoso central (SNC) por meio de conexões neuroendócrinas, em que hormônios periféricos circulantes, como a leptina e a insulina, sinalizam neurônios especializados do hipotálamo sobre os estoques de gordura do organismo e induzem respostas apropriadas para a manutenção da estabilidade desses estoques. A maioria dos casos de obesidade se associa a um quadro de resistência central à ação da leptina e da insulina. Em animais de experimentação, a dieta hiperlipídica é capaz de induzir um processo inflamatório no hipotálamo, que interfere com as vias intracelulares de sinalização por esses hormônios, resultando em hiperfagia, diminuição do gasto de energia e, por fim, obesidade. Evidências recentes obtidas por intermédio de estudos de neuroimagem e avaliação de marcadores inflamatórios no líquido cefalorraquidiano de indivíduos obesos sugerem que alterações semelhantes podem estar presentes também em seres humanos. Nesta revisão, apresentamos sumariamente os mecanismos envolvidos com a perda do controle homeostático do balanço energético em modelos animais de obesidade e as evidências atuais de disfunção hipotalâmica em humanos obesos.

Obesity, defined as abnormal or excessive fat accumulation that may impair life quality, is one of the major public health problems worldwide. It results from an imbalance between food intake and energy expenditure. The control of energy balance in animals and humans is performed by the central nervous system (CNS) by means of neuroendocrine connections, in which circulating peripheral hormones, such as leptin and insulin, provide signals to specialized neurons of the hypothalamus reflecting body fat stores, and induce appropriate responses to maintain the stability of these stores. The majority of obesity cases are associated with central resistance to both leptin and insulin actions. In experimental animals, high-fat diets can induce an inflammatory process in the hypothalamus, which impairs leptin and insulin intracellular signaling pathways, and results in hyperphagia, decreased energy expenditure and, ultimately, obesity. Recent evidence obtained from neuroimaging studies and assessment of inflammatory markers in the cerebrospinal fluid of obese subjects suggests that similar alterations may be also present in humans. In this review, we briefly present the mechanisms involved with the loss of homeostatic control of energy balance in animal models of obesity, and the current evidence of hypothalamic dysfunction in obese humans.

O controle hipotalâmico da fome e da termogênese: implicações no desenvolvimento da obesidade / The hypothalamic control of feeding and thermogenesis: implications on the development of obesity

O aumento da prevalência de obesidade em várias regiões do planeta vem se revelando como um dos mais importantes fenômenos clínico-epidemiológicos da atualidade. Fatores como a mudança do hábito alimentar e o estilo de vida sedentário, aliados a determinantes genéticos ainda pouco conhecidos, desempenham um papel relevante na patogênese desta doença. Nos últimos dez anos, desde o descobrimento do hormônio leptina, avanços consideráveis foram obtidos na caracterização dos mecanismos hipotalâmicos do controle da ingestão alimentar e da termogênese. Tais avanços têm revelado as particularidades de um sistema complexo e integrado, e têm oferecido novas perspectivas para abordagens terapêuticas farmacológicas específicas. Esta revisão apresenta os mais recentes avanços nesta área, tendo como foco a ação hipotalâmica da leptina e da insulina e explorando a hipótese de que a resistência à ação central destes hormônios possa ser o elo entre a obesidade e as outras condições clínicas nas quais a resistência à insulina desempenha um papel patogenético proeminente.

The worldwide increase in the prevalence of obesity is becoming one of the most important clinical-epidemiological phenomena of the present days. Environmental factors such as changes in life-style and feeding behavior associated with poorly characterized genetic determinants are though to play the most important roles in the pathogenesis of this disease. During the last ten years, since the discovery of leptin, great advances were obtained in the characterization of the hypothalamic mechanisms involved in the control of food intake and thermogenesis. Such advances are unveiling a complex and integrated system and are opening a wide perspective for the finding of novel therapeutic targets for the treatment of this harming condition. This review will present some of the most recent findings in this field. It will be focused on the actions of leptin and insulin in the hypothalamus and will explore the hypothesis that hypothalamic resistance to the action of these hormones may play a role in the development of obesity and may act as a molecular link between obesity, type 2 diabetes mellitus and other clinical conditions on which insulin resistance plays an important pathogenetic role.

Deficiência nutricional e diabetes mellitus / Nutritional deficiency and diabetes mellitus

Distúrbios nutricionais estao relacionados ao desenvolvimento de diabetes (DM). Em países subdesenvolvidos milhares de indivíduos apresentam um tipo de DM relacionado à alimentaçao pobre em proteína e calorias. Existem indícios de que dietas hipoprotéicas e hipocalóicas induzam a uma perda funcional da célula beta pancreática e, conseqüentemente, levem a um desequilíbrio na homeostase da glicose. Outra possibilidade seria uma potencializaçao, pelo quadro de desnutriçao, de efeitos diabetogênicos ambientais, imunológicos ou genéticos preexistentes. Finalmente, a carência nutricional protéico-calórica poderia simplesmente modular o curso de um quadro preexistente de DM. Outro aspecto importante da influência do padrao nutricional sobre o controle dos níveis sangüíneos da glicose pode ser observado em indivíduos submetidos à carência nutricional durante as primeiras fases de vida, e que a seguir passam a se alimentar com dietas hipercalóricas. Tal mudança no padrao alimentar leva muitas vezes à obesidade e a uma maior incidência de diabetes. Em humanos e modelos animais de desnutriçao protéico-calórica observa-se uma reduzida secreçao de insulina em resposta a um estímulo de glicose. Aparentemente a carência de insulina é compensada, ao menos em parte, por uma maior sensibilidade periférica ao hormônio pancreático, a qual se deve a uma modulaçao nas etapas iniciais da sinalizaçao da insulina. Tal compensaçao garante a homeostase da glicose na maior parte dos indivíduos, entretanto diversos fatores podem romper este equilíbrio e desencadear o aparecimento de DM.