Innate immunity and regulatory T-cells in human Chagas disease: what must be understood?

There is a general consensus that during chronic Trypanosoma cruzi infection, the host immune system induces complex processes to ensure the control of parasite growth while preserving the potential to mount and maintain a life-long controlled humoral and cellular immune response against the invading pathogen. This review summarises evidence in an attempt to elucidate "what must be understood" to further clarify the role of innate immunity in the development/maintenance of clinical Chagas disease and the impact of etiological treatment on host immunity, highlighting the contributions of the innate immunity and regulatory T (Treg) cells. Recently, increasing focus on innate immunity suggest that chronic T. cruzi infection may cause morbidity when innate effector functions, or the down-regulation of adaptive regulatory mechanisms are lacking. In this context, stable asymptomatic host-parasite interactions seem to be influenced by the effector/regulatory balance with the participation of macrophages, natural killer (NK) and CD8+ T cells in parallel with the establishment of regulatory mechanisms mediated by NKT and Treg cells. Moreover, a balanced innate immune activation state, apart from Treg cells, may play a role in controlling the adverse events triggered by the massive antigen release induced by trypanosomicidal agents during Chagas disease etiological treatment.

Further evidence of spontaneous cure in human Chagas disease / Uma nova evidência de cura espontânea em doença de Chagas humana

An acute case of Chagas disease was studied in 1944, with clinical and laboratory follow-up until 2007, in Bambuí, Minas Gerais, Brazil. A five-year-old girl living in a rural hut that was highly infested with Triatoma infestans presented a febrile clinical condition compatible with the acute form of trypanosomiasis. She presented a positive thick blood smear, but never again showed serological and/or parasitological evidence of Trypanosoma cruzi infection, on several occasions. This patient never received any specific treatment and, to this day, she remains completely asymptomatic, with normal findings from clinical, electrocardiographic, X-ray and echocardiographic examinations.

Um caso agudo de doença de Chagas foi estudado em 1944, com seguimento clínico e laboratorial até 2007, em Bambuí, Minas Gerais, Brasil. Vivendo em rancho rural altamente infestado por Triatoma infestans, e apresentando um quadro clínico febril compatível com forma aguda da tripanossomíase, uma menina de cinco anos teve gota espessa positiva, nunca mais apresentando evidências sorológicas ou parasitológicas de infecção pelo Trypanosoma cruzi, em variadas oportunidades. A paciente nunca foi tratada especificamente e permanece, até o presente, completamente assintomática, com exames clínicos eletrocardiográficos, radiológicos e ecocardiográficos normais.

Aspectos imunológicos celulares e humorais na fase crônica da doença de Chagas

Diversos estudos que avaliam os mecanismos imunológicos associados à manifestação de diferentes formas clínicas da doença de Chagas têm sugerido eventos multifatoriais. Com esse estudo, nosso objetivo foi adicionar novos elementos à complexa rede imunológica que envolve a interação parasita-hospedeiro e as distintas manifestações clínicas da doença de Chagas crônica, indeterminada (IND), cardíaca (CARD) e digestiva (DIG). Para esse objetivo, realizamos uma análise detalhada de características fenotípicas da resposta imune com ênfase na análise imunofenotípica de células mononucleares do sangue periférico, no perfil de citocinas intracitoplasmáticas de leucócitos circulantes bem como na magnitude da resposta de IgG anti-Trypanosoma cruzi. Nossos principais achados demonstraram elevadas freqüências de células reguladoras CD4+CD25high e NKT, associadas com níveis aumentados de células NK citotóxicas circulantes em IND, enquanto percentuais aumentados de linfócitos T CD8+HLA-DR+ foram observados em CARD e DIG. Adicionalmente, nossos dados demonstraram valores aumentados de células pré-NK, além de elevados valores de monócitos pró-inflamatórios e linfócitos B ativados, contrastando com a ativação diminuída de células T e diminuição da freqüência de células T reguladoras CD4+CD25high marcos do estágio recente (E-IND) da doença de Chagas crônica. Análise comparativa transversal entre E-IND, IND e CARD ainda sugeriu que uma mudança em direção a altos valores de “macrófagos-like” e níveis basais de monócitos próinflamatórios além de elevados valores de células NK maduras, NKT e CD4+CD25high podem resultar na forma clínica IND. Por outro lado, altos níveis de células CD8+HLA-DR+ paralelo a níveis basais de células NK maduras, NKT e CD4+CD25high podem levar a doença cardíaca.

Além. disso, freqüência aumentada de linfócitos totais alto-produtores de IL-4, IL-10 e IL-13 e um perfil misto de citocinas derivadas de NK e neutrófilos foram marcos do grupo IND, enquanto freqüências aumentadas de monócitos alto-produtores de TNF- e baixas freqüências de linfócitos T CD8+IL-10+ foram as principais características de CARD. A avaliação do perfil de citocinas de leucócitos circulantes aplicando a estratégia de visão panorâmica demonstrou que enquanto a maioria dos IND apresentam um perfil de citocinas reguladoras, a maioria dos CARD apresentam um micro-ambiente de citocinas inflamatórias. Apesar dos nossos achados corroborarem com relatos prévios de perfis distintos de anticorpos IgG anti-T. cruzi entre IND e CARD, eles indicaram que marcadores da resposta imune humoral são, sem dúvida, mais aplicáveis para diagnóstico sorológico e monitoração de critério de cura. Em suma, nossos dados demonstram que, mais que uma mudança em direção a um padrão polarizado, um fino balanço é relevante para direcionar os mecanismos imuno-mediados essenciais para a definição da doença de Chagas

Aspectos imunológicos celulares e humorais na fase crônica da doença de Chagas / Humoral and Cellular immunological aspects of chronic Chagas disease

Diversos estudos que avaliam os mecanismos imunológicos associados à manifestação de diferentes formas clínicas da doença de Chagas têm sugerido eventos multifatoriais. Com esse estudo, nosso objetivo foi adicionar novos elementos à complexa rede imunológica que envolve a interação parasita-hospedeiro e as distintas manifestações clínicas da doença de Chagas crônica, indeterminada (IND), cardíaca (CARD) e digestiva (DIG). Para esse objetivo, realizamos uma análise detalhada de características fenotípicas da resposta imune com ênfase na análise imunofenotípica de células mononucleares do sangue periférico, no perfil de citocinas intracitoplasmáticas de leucócitos circulantes bem como na magnitude da resposta de IgG anti-Trypanosoma cruzi. Nossos principais achados demonstraram elevadas freqüências de células reguladoras CD4+CD25high e NKT, associadas com níveis aumentados de células NK citotóxicas circulantes em IND, enquanto percentuais aumentados de linfócitos T CD8+HLA-DR+ foram observados em CARD e DIG. Adicionalmente, nossos dados demonstraram valores aumentados de células pré-NK, além de elevados valores de monócitos pró-inflamatórios e linfócitos B ativados, contrastando com a ativação diminuída de células T e diminuição da freqüência de células T reguladoras CD4+CD25high marcos do estágio recente (E-IND) da doença de Chagas crônica. Análise comparativa transversal entre E-IND, IND e CARD ainda sugeriu que uma mudança em direção a altos valores de “macrófagos-like” e níveis basais de monócitos próinflamatórios além de elevados valores de células NK maduras, NKT e CD4+CD25high podem resultar na forma clínica IND. Por outro lado, altos níveis de células CD8+HLA-DR+ paralelo a níveis basais de células NK maduras, NKT e CD4+CD25high podem levar a doença cardíaca.

Além. disso, freqüência aumentada de linfócitos totais alto-produtores de IL-4, IL-10 e IL-13 e um perfil misto de citocinas derivadas de NK e neutrófilos foram marcos do grupo IND, enquanto freqüências aumentadas de monócitos alto-produtores de TNF- e baixas freqüências de linfócitos T CD8+IL-10+ foram as principais características de CARD. A avaliação do perfil de citocinas de leucócitos circulantes aplicando a estratégia de visão panorâmica demonstrou que enquanto a maioria dos IND apresentam um perfil de citocinas reguladoras, a maioria dos CARD apresentam um micro-ambiente de citocinas inflamatórias. Apesar dos nossos achados corroborarem com relatos prévios de perfis distintos de anticorpos IgG anti-T. cruzi entre IND e CARD, eles indicaram que marcadores da resposta imune humoral são, sem dúvida, mais aplicáveis para diagnóstico sorológico e monitoração de critério de cura. Em suma, nossos dados demonstram que, mais que uma mudança em direção a um padrão polarizado, um fino balanço é relevante para direcionar os mecanismos imuno-mediados essenciais para a definição da doença de Chagas