Mecanismos neurobiológicos de la enfermedad de Alzheimer / Neurobiological mechanisms of Alzheimer's disease

En la medida que entendemos mejor la complejidad de la Enfermedad de Alzheimer, se revelan las bases biológicas subyacentes de su patogénesis, apareciendo nuevos blancos terapéuticos. Muchos agentes que son investigados en estos momentos apuntan a las etapas tempranas de la enfermedad. Su objetivo es prevenir o al menos retardar la progresión hacia la aparición del déficit clínico. Sin embargo, uno de los problemas que enfrenta la investigación en el área, es lograr distinguir entre los eventos primarios y secundarios. Los mecanismos patológicos involucrados consideran las diversas acciones del beta-amiloide, incluyendo la acumulación de agregados, la cascada inflamatoria, el daño oxidativo neuronal, alteraciones de la proteína tau y la formación de ovillos neurofibrilares, defectos sinápticos y depleción de neurotransmisores. Muchos de estos eventos son comunes para numerosos desórdenes neurodegenerativos de progresión lenta. Las formas familiares del Alzheimer, secundarias a mutaciones hereditarias, han ofrecido una aproximación para el análisis de los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de la enfermedad. Usando la Enfermedad de Alzheimer familiar como punto de partida, intentaremos avanzar en nuestra comprensión de los otros mecanismos biológicos envueltos en la neurodegeneración de la enfermedad.

As our understanding of the complexity of Alzheimer’s disease improves, the biological bases underlying its pathogenesis are gradually being disclosed, and we can expect that new therapeutic targets will emerge. Many agents under investigation at this moment target the early stages of the disease process. Their aim is to prevent or at least slow down the progression towards clinica limpairment. However, one of the problems research face is the distinction between primary and secondary events. The pathological mechanisms involved include the actions of beta-amyloid, the accumulation of aggregates, the inflammatory cascade, oxidative neuronal damage, tau protein alterations and the formation of neurofibrillary tangles, synaptic failure and neurotransmitter depletion. Several of these events are common to many slowly progressive neurodegenerative disorder. The familial forms of Alzheimer’s, secondary to inherited mutations have provide an insight into the molecular mechanisms implicated in disease pathogenesis. Using as an starting point familial Alzheimer’s disease, we will work our way up to understand the other biological mechanisms involved in the neurodegeneration of the disease.

Mecanismos de muerte celular en las enfermedades neurodegenerativas: ¿apoptosis o necrosis? / Mechanisms of cell death in neurodegenerative diseases: apoptosis or necrosis?

Introducción. La apoptosis es un proceso esencial durante el desarrollo del sistema nervioso; el que además parece participar en el origen o la progresión de las enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, frente a un daño extremo, las células sufren necrosis, otro mecanismo de muerte, que también es crucial en el daño que las enfermedades y lesiones infringen al sistema nervioso. Métodos. Se revisan los mecanismos celulares y moleculares asociados a la muerte celular; los que pueden proveer herramientas para prevenir la neurodegeneración. Se discuten los mecanismos asociados a la apoptosis y necrosis en la patología del SNC. Resultados. Los mecanismos envueltos tanto en la apoptosis como en la necrosis son altamente conservados. Muchos de los factores envueltos en la protección frente al daño participan en la homeostasis del sistema nervioso y se expresan ampliamente en el sistema nervioso durante el desarrollo y en las etapas adultas; también tienen efectos neuroprotectores después del daño neuronal. Conclusiones. En contraste a los mecanismos de apoptosis, que evolucionarían específicamente para orquestarla, los mecanismos de necrosis corresponden a la desestabilización de funciones celulares normales frente a circunstancias extremas, con consecuencias devastadoras para las células. Un papel neuroprotector amplio probablemente es fundamental para muchos de los factores protectores descritos, como serían los factores de crecimiento, cuyo potencial terapéutico para los desórdenes del sistema nervioso podría ser mayor que el pensado hasta el momento, cambiando tanto la prevención como el tratamiento de muchas enfermedades del SNC.