Efficacy and safety of levetiracetam as adjunctive therapy for refractory focal epilepsy / Eficácia e segurança do levetiracetam como terapia adjunta na epilepsia focal refratária

ABSTRACT Background: Epilepsy affects about 50 million people worldwide and around 30% of these patients have refractory epilepsy, with potential consequences regarding quality of life, morbidity and premature mortality. Objective: The aim of treatment with antiseizure medications (ASMs) is to allow patients to remain without seizures, with good tolerability. Levetiracetam is a broad-spectrum ASM with a unique mechanism of action that differs it from other ASMs. It has been shown to be effective and safe for treating adults and children with epilepsy. Methods: This was a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate the efficacy and safety of levetiracetam in children and adults (4-65 years) as an adjuvant treatment for focal-onset seizures. It was conducted among 114 patients undergoing treatment with up to three ASMs. The primary efficacy analysis was based on the proportion of patients who achieved a reduction of ≥ 50% in the mean number of focal seizures per week, over a 16-week treatment period. The patients were randomized to receive placebo or levetiracetam, titrated every two weeks from 20 mg/kg/day or 1,000 mg/day up to 60 mg/kg/day or 3,000 mg/day. Results: Levetiracetam was significantly superior to placebo (p = 0.0031); 38.7% of the participants in the levetiracetam group and 14.3% in the control group shows reductions in focal seizures. Levetiracetam was seen to have a favorable safety profile and an adverse event rate similar to that of placebo. Conclusion: Corroborating the results in the literature, levetiracetam was shown to be effective and safe for children and adults with refractory focal-onset epilepsy.

RESUMO Introdução: A epilepsia afeta cerca de 50 milhões de pessoas em todo o mundo e aproximadamente 30% desses pacientes apresentam epilepsia refratária, com possíveis consequências na qualidade de vida, morbidade e mortalidade prematura. Objetivo: O objetivo do tratamento com fármacos antiepilépticos (FAEs) é permitir que os pacientes permaneçam sem crises epilépticas com boa tolerabilidade. O levetiracetam (LEV) é um FAE de amplo espectro, com mecanismo de ação único, diferente dos demais e que demonstra ser eficaz e seguro no tratamento de adultos e crianças. Métodos: Estudo de fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo avalia a eficácia e a segurança do LEV em crianças e adultos (4-65 anos) como tratamento adjuvante para crises de início focal em 114 pacientes já tratados com até três FAEs. A análise de eficácia primária foi baseada na proporção de pacientes que apresentaram redução ≥50% no número médio de crises epilépticas focais semanais, durante 16 semanas. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou LEV, titulado a cada duas semanas de 20 mg/kg/dia ou 1.000 mg/dia até 60 mg/kg/dia ou 3.000 mg/dia. Resultados: LEV foi significativamente superior ao placebo (p=0,0031), com 38,7% dos participantes no grupo LEV e 14,3% no grupo controle que apresentaram redução das crises focais. LEV apresenta bom perfil de segurança com eventos adversos semelhantes ao placebo. Conclusão: Corroborando com os resultados da literatura, o levetiracetam mostra-se eficaz e seguro para crianças e adultos com epilepsia focal refratária.

Bipolar disorder in the elderly: clinical and socio-demographic characteristics / Transtorno afetivo bipolar em idosos: características clínicas e sociodemográficas

Methods: Patients with bipolar disorder aged 60 or more were selected, and their socio-demographic and clinical characteristics were obtained from the medical charts and from interviews with each patient and with at least one close relative. Results: A sample of 135 individuals was enrolled in the study. Elderly bipolar patients in the sample had higher rate of hypothyroidism, cancer and diabetes mellitus when compared to published data about the general elderly population. Presence of psychotic symptoms was associated with lower levels of educational attainment, earlier age of disease onset, more manic episodes and more frequent psychiatric hospitalizations. The mean age of onset was higher when compared to other studies, and the nature of the first affective episode indicates more episodes from the same polarity.Conclusions: The present study, performed in elderly patients with bipolar disorder, confirmed important clinical findings of investigations conducted in adult patients with such disorder, and brings the novelty of consolidating these findings by studying a sample of elderly patients with a long time of recorded disorder progression.

Objetivos: descrever as características clínicas, psiquiátricas e sociodemográficas de pacientes idosos com transtorno afetivo bipolar.Métodos: foram selecionados pacientes com transtorno bipolar, com idade maior ou igual a 60 anos. Suas características clínicas e sociodemográficas foram obtidas por meio de consulta aos prontuários médicos, bem como através de entrevista com cada paciente e pelo menos com um familiar próximo.Resultados: uma amostra de 135 indivíduos foi incluída no estudo. Os pacientes com transtorno afetivo bipolar da presente amostra apresentaram taxas mais elevadas de hipotireoidismo, câncer e diabete melito, quando comparados com dados publicados sobre a população de idosos em geral. A presença de sintomas psicóticos foi associada a níveis menores de escolaridade, idade mais precoce de início do transtorno, mais episódios de mania e maior frequência de internações psiquiátricas. A idade média de início do transtorno bipolar foi maior quando comparada a outros estudos, e a natureza do primeiro episódio afetivo indicou a maior frequência de episódios da mesma polaridade.Conclusões: o presente estudo, conduzido em pacientes idosos com transtorno afetivo bipolar, confirmou achados clínicos importantes de investigações realizadas em pacientes adultos, acrescentando o fato inédito de consolidar esses achados através da investigação em uma população de pacientes idosos com longo tempo de evolução de seu quadro clínico.

Association between the DRD2-141C Insertion/Deletion polymorphism and schizophrenia / Associação entre o polimorfismo -141C Ins/Del do gene do DRD2 e esquizofrenia

Epidemiological studies have demonstrated that the genetic component is an important risk factor for the development of schizophrenia. The genes that codify the different compounds of the dopaminergic system have created interest for molecular investigations in patients with schizophrenia because the antipsychotic drugs, especially those of first generation, act on this cerebral system. Thus the aim of the present study was to investigate the possible association between the -141 Ins/Del (rs1799732) polymorphism of the dopamine receptor type 2 (DRD2) and schizophrenia. The distribution of the alleles and genotypes of the studied polymorphism was investigated in a sample of 229 patients and 733 controls. There were statistical differences in the allelic (χ2=9.78; p=0.001) and genotypic genotypic (χ2=12.74; p=0.001) distributions between patients and controls. Thus the -141C Ins/Del polymorphism of the DRD2 gene (allele Ins) was associated to the SCZ phenotype in the investigated sample.

Estudos epidemiológicos têm demonstrado que o componente genético é um importante fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia. Os genes que codificam os diferentes componentes do sistema dopaminérgico passaram a despertar interesse para os estudos moleculares em pacientes com esquizofrenia, devido ao fato dos antipsicóticos, em especial os de primeira geração, exercerem sua ação nesse sistema. Assim, o objetivo do presente estudo foi investigar a possível associação entre polimorfismo -141C Ins/Del (rs1799732) do gene do receptor dopaminérgico tipo 2 (DRD2) e esquizofrenia. Um total de 229 pacientes e 733 controles pareados para sexo e idade foi selecionado com o objetivo de investigar a distribuição dos alelos e genótipos do polimorfismo investigado entre os grupos de pacientes e controles. Houve diferença estatisticamente significante nas distribuições alélica (χ2=9,78; p=0,001) e genotípica (χ2=12,74; p=0,001) entre pacientes e controles. Assim, o polimorfismo -141C Ins/Del do gene do DRD2 (alelo Ins) está associado à esquizofrenia na amostra estudada.

Coexistência das síndromes de Capgras e Frégoli associadas à redução de volume frontotemporal e hiperintensidades em substância branca cerebral

CONTEXTO: Transtornos delirantes de identificação são condições nas quais os pacientes identificam de maneira patologicamente equivocada pessoas, lugares, objetos ou eventos. Esses transtornos têm sido categorizados em quatro diferentes subtipos: Capgras, Frégoli, intermetamorfose e síndrome do duplo subjetivo. Tais síndromes podem estar presentes em diferentes transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia e transtornos do humor, bem como em diferentes doenças neurológicas, como Alzheimer, Parkinson, lesões cerebrais traumáticas ou vasculares. OBJETIVOS: Descrever e discutir um caso de coexistência entre as síndromes de Capgras e Frégoli em uma paciente com esquizofrenia paranoide e com alterações cerebrais. MÉTODOS: Entrevista psiquiátrica e ressonância magnética de crânio. RESULTADOS: A paciente apresentava hiperintensidades periventriculares em aquisição flair e de substância branca subcortical concentradas principalmente na região frontotemporal direita, bem como perda do volume da região frontotemporal bilateral. DISCUSSÃO: As alterações descritas podem representar substrato orgânico das síndromes dos transtornos delirantes de identificação. Os delírios nas síndromes de Capgras e Frégoli podem ocorrer como resultado de uma desconexão têmporo-límbica-frontal direita, resultando em uma impossibilidade de associar memórias prévias a novas informações, levando consequentemente a alterações na capacidade de reconhecimento. Ademais, uma perda do volume de tais regiões cerebrais também pode desempenhar papel importante no desenvolvimento de tais síndromes delirantes de identificação.

BACKGROUND: Delusional misidentification syndromes are conditions in which the patients pathologically misidentify people, places, objects or events. They have been categorized in four subtypes: Capgras, Frégoli, intermetamorphosis and subjective double syndromes. Such syndromes may be present in patients with psychiatric disorders such as schizophrenia and mood disorders, and with neurological diseases such as Alzheimer, Parkinson and brain injury (trauma, vascular). OBJECTIVES: To describe and discuss a case of coexistent between Capgras and Frégoli syndromes in a female patient with paranoid schizophrenia and brain MRI findings. METHODS: Psychiatric interview and brain MRI scanning. RESULTS: The patient presented structural magnetic resonance imaging periventricular and subcortical white matter hyperintensities on flair images mainly concentrated in the right frontotemporal region and bilateral frontotemporal volume loss. DISCUSSION: The described neuroimaging findings may represent an organic substrate to the delusional misidentification syndromes of the present case. The delusional symptoms in Capgras and Frégoli syndromes could be the result of a right temporolimbic-frontal disconnection which results in impossibility to associate previous memories to new information and consequently misidentifying symptoms. Moreover a volume loss of such cerebral regions, as observed in the present case, may also play a significant role in the development of delusional misidentification syndromes.

Association analysis between the C516T polymorphism in the 5-HT2A receptor gene and schizophrenia

Data from epidemiological studies have demonstrated that genetics is an important risk factor for schizophrenia. Disturbances of serotonergic brain pathways have been implicated in the pathophysiology of schizophrenia. Some studies have suggested that the efficacy of atypical antipsychotics on schizophrenia treatment may be related to the serotonin 2A receptor (5-HT2A), and that serotonergic drugs may induce psychotic symptoms. Thus, the aim of this study was to investigate the association between the C516T polymorphism and schizophrenia in a Brazilian population composed by 246 patients and 315 healthy matched controls in a case-control approach. No statistically differences were observed in allelic (chi2=1.77, 1d.f., p=0.18) or genotypic (chi2=1.69, 2d.f., p=0.42) distributions between cases and controls. The results suggest that the C516T polymorphism of the 5-HT2A receptor gene is not related to the susceptibility for schizophrenia in our Brazilian sample.

Estudos epidemiológicos têm demonstrado que o componente genético é importante fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia. Alterações nas vias cerebrais serotonérgicas têm sido relacionadas à fisiopatologia da esquizofrenia. Algumas investigações têm sugerido que a eficácia de antipsicóticos atípicos no tratamento da esquizofrenia pode estar relacionada com sua ação no receptor de serotonina subtipo 2A (5-HT2A), e que drogas serotonérgicas podem provocar sintomas psicóticos. Assim, o objetivo desta investigação foi examinar a associação entre o polimorfismo C516T do gene do receptor 5-HT2A e esquizofrenia em uma amostra brasileira composta por 246 pacientes e 315 controles saudáveis e pareados em um estudo tipo caso-controle. Não foram observadas diferenças na distribuição alélica (chi2=1,77, 1d.f., p=0,18, 1d.f.) e genotípica (chi2=1,69, 2d.f., p=0,42) entre os grupos de pacientes e controles. Os resultados sugerem que o polimorfismo C516T gene do receptor 5-HT2A não é fator de susceptibilidade para esquizofrenia na amostra brasileira estudada.

Estudo comparativo com ressonância magnética cerebral em idosos com transtorno afetivo bipolar usuários ou não de lítio / Comparative study with magnetic resonance imaging in elderly bipolar patients in use or non-use of lithium

Estudos recentes têm demonstrado que o carbonato de lítio exerce ação neuroprotetora e apresenta efeitos regenerativos tanto in vitro como in vivo. O objetivo deste estudo foi comparar, através de exame de Ressonância Magnética Cerebral utilizando a técnica de Morfometria Baseada no Voxel, diferenças volumétricas em regiões de substância cinzenta relacionadas à memória (hipocampo/parahipocampo, amigdala, cíngulo posterior e pré-cúneo) entre 27 pacientes idosos com Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) sem uso atual de lítio, 30 bipolares idosos em uso de lítio e 22 idosos controles. Também foram pesquisadas possíveis diferenças volumétricas entre o grupo de todos os pacientes bipolares e o grupo controle. Não houve diferenças significativas em relação à idade e sexo entre os três grupos, assim como das características clínicas e do curso do TAB entre os bipolares usuários e não usuários de lítio. O volume do giro parahipocampal esquerdo encontrava-se menor no grupo sem lítio quando comparado com os outros grupos (p = 0,01 corrigido para comparações múltiplas). Nos usuários de lítio, quanto maior a dosagem de lítio utilizada pelos pacientes e quanto maior a litemia, maior o volume desta região. O volume do tálamo e caudado bilateralmente estava menor nos idosos bipolares sem lítio quando comparado com os bipolares em uso de lítio (p = 0,034 corrigido para comparações múltiplas) e o volume do cíngulo posterior esquerdo estava maior no grupo de bipolares sem lítio em comparação aos bipolares com lítio (p = 0,005 corrigido para comparações múltiplas). Comparações volumétricas entre idosos bipolares e idosos controles evidenciaram menor volume do giro temporal superior e médio direito nos pacientes com TAB em comparação aos idosos controles (p = 0,035 corrigido para comparações múltiplas). O uso do lítio em pacientes bipolares idosos da nossa amostra trouxe alterações volumétricas em áreas relacionadas à memória, possivelmente devido a seu efeito neuroprotetor.

Recent studies have demonstrated that lithium exerts relevant neuronal protective and regenerative effects both in vitro and in vivo. The aim of the study is to compare volumetric differences of gray matter regions associated with memory (hippocampus/parahipocampal gyrus, amygdala, posterior cingulate and precuneus) between 30 elderly bipolar patients using lithium, 27 elderly bipolar patients not using lithium and 22 healthy elderly controls. Volumetric differences were also investigated between elderly bipolar patients and healthy elderly controls. Volumetric differences were investigated with voxel-based morphometry based upon the Statistical Parametric Mapping technique. There were no statistical differences on socio-demographic characteristics between the groups, nor clinical characteristics and course of bipolar disorder between the group of patients using lithium and the group not using lithium. The volume of left parahippocampal gyrus (p = 0,01 corrected for multiple comparisons) and thalamus and caudate bilaterally (p = 0,034 corrected) were increased in the lithium group relative to the non lithium group. There was a positive association between left parahippocampal gyrus and dose of lithium and serum lithium level of those bipolar patients who were taking this medication. Posterior cingulate area was increased in bipolar patients not taking lithium when compared to those using this medication (p=0,005 corrected). Volumetric comparisons between bipolar patients and elderly controls showed increased volume in right superior and medium temporal gyrus in the bipolar group (p = 0,035 corrected). The use of lithium influences the volume of areas associated with memory in the present sample of elderly bipolar patients, possibly due to its neuroprotective effects.