Evaluación y detección bioinformática de terpenoides con potencial inhibitorio de la proteína viral 1 (VP1) del virus de la bursitis infecciosa / Evaluation and bioinformatic detection of terpenoids with inhibitory potential of viral protein 1 (VP1) of infectious bursitis virus

El virus de la bursitis infecciosa (IBDV) es el agente causal de la enfermedad de la bursa, la cual afecta principalmente a poblaciones avícolas jóvenes y genera un impacto económico negativo en la producción. La proteína viral (VP1) es una enzima con funciones clave para la replicación del genoma viral, por lo que puede ser considerada blanco para la búsqueda de compuestos con posibles actividades inhibitorias. El objetivo de esta investigación fue evaluar terpenoides con potencial inhibitorio de la proteína VP1 del IBDV mediante herramientas de aproximaciones bioinformáticas. Se seleccionó un total de 52 terpenoides, cuyas propiedades farmacológicas, farmacocinéticas y tóxicas (ADME-Tox) se evaluaron. Las moléculas sin actividades tóxicas y con aptitudes farmacocinéticas fueron sometidas a pruebas exhaustivas de acoplamiento molecular con el sitio catalítico de la VP1 mediante el uso del algoritmo genético y de Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno junto con el método de optimización local de gradientes. Los datos obtenidos revelaron que la Giberelina A1 presenta valores de energía libre de unión significativamente (p< 0,05) favorables (ΔG=-7,28±0,06 kcal/mol; Kdcalc= 8,62±0,99 µM) en comparación con los sustratos rCTP y rGTP. El complejo Giberelina A1-VP1 presenta puentes de hidrógeno con los residuos Arg335 y Asp402, los cuales cumplen roles importantes en la actividad catalítica en la replicación viral. Estos hallazgos sugieren que el terpenoide Giberelina A1 puede ser considerado como compuesto candidato para estudios in vitro de inhibición de funciones de la VP1 e in vivode actividades antivirales contra el virus de la bursitis infecciosa.

Infectious bursitis virus (IBDV) is the infectious agent of bursal disease, which mainly affects young poultry populations, generating a negative economic impact on productions. The viral protein 1 (VP1) is an enzyme with important functions for the replication of the viral genome, so it could be considered as a target for searching compounds with possible inhibitory activities. The aim of this research was to evaluate terpenoids with inhibitory potential of the VP1 protein of IBDV using computational approximations tools. A total of 52 terpenoids were selected and evaluated for their pharmacological, pharmacokinetic and toxic properties (ADME-Tox). Molecules without toxic activities and with pharmacokinetic competences were subjected to extensive molecular docking tests with the catalytic site of VP1 using the genetic and Broyden-Fletcher-Goldfarb-Shanno algorithms with a local gradient optimization method. Data obtained revealed that Gibberellin A1 exhibits significantly (P < 0.05) favorable binding free energy values (ΔG=-7.28±0.06 kcal/mol; Kdcalc= 8.62±0.99 µM) compared to rCTP and rGTP subs-trates. The Gibberellin A1-VP1 complex exhibits hydrogen bonds with residues Arg335 and Asp402, which play important roles in catalytic activity in viral replication. These findings suggest that the terpenoid Gibberellin A1 could be considered as a candidate compound for in vitro studies of inhibition of VP1 functions and in vivo antiviral activities against infectious bursitis virus.

Las variantes de SARS-CoV-2 y la llamada resistencia a las vacunas / SARS-CoV-2 variants and the so-called resistance to vaccines

Resumen Los virus ARN, excepto los retrovirus, se replican por acción de una ARN polimerasa ARN-dependiente que carece de exonucleasa correctora y, en consecuencia, en cada replicación puede co meter errores. Así se originan mutantes que, según su menor o mayor fitness, se extinguen o bien prosperan y originan variantes que escapan al sistema inmune. Las mutaciones de SARS-CoV-2 más importantes son las que alteran la proteína viral S, porque ella tiene la llave de ingreso del virus a la célula humana. Cuanto más se replican los virus, más mutan, y se hace más probable que aparezcan variantes resistentes dominantes. En esos casos, se requerirá una aplicación más estricta de las medidas de protección de la comunidad. Las vacunas y los anticuerpos policlonales, que inducen una respuesta dirigida hacia toda la proteína S, mantendrían protec ción efectiva contra las variantes del SARS-CoV-2. Además, las vacunas inducirían una mayor respuesta de células T helper y citotóxicas, lo que puede ser un biomarcador de protección. En áreas densamente pobladas con escasas medidas de protección, el virus se difunde libremente y aumenta la probabilidad de mutaciones de escape. India y Manaos ejemplifican esa situación. La evolución natural selecciona las mutantes que se repro ducen con mayor eficiencia sin eliminar al huésped, lo que facilita la propagación. En cambio, la circulación de virus de alta virulencia y letalidad (Ebola, hantavirus), que eliminan al huésped, se circunscribe a determinadas áreas geográficas, sin mayor difusión. Por lo tanto, sería esperable que SARS-CoV-2 evolucione a variantes más infecciosas y menos virulentas.

Abstract RNA viruses (except retroviruses) replicate by the action of an RNA-dependent RNA polymerase, which lacks a proofreading exo nuclease and, consequently, errors may occur in each replication giving place to viral mutants. Depending on their fitness, these mutants either become extinct or thrive, spawning variants that escape the immune system. The most important SARS-CoV-2 mutations are those that alter the amino acid sequence in the viral S protein because this protein holds the key for the virus to enter the human cell. The more viruses replicate, the more they mutate, and the more likely it is that dominant resistant variants will appear. In such cases, more stringent measures for community protection will be required. Vaccines and polyclonal antibodies, which induce a response directed towards several sites along the S protein, would maintain effective protection against SARS-CoV-2 vari ants. Furthermore, vaccines appear to induce an increased helper and cytotoxic T-cell response, which may also be a biomarker of protection. In densely populated areas with insufficient protection measures, the virus spreads freely, thus increasing the likelihood of generating escape mutants. India and Manaus exemplify this situation. Natural evolution selects the mutants that multiply most efficiently without eliminating the host, thus facilitating their spread. Contrastingly, the circulation of viruses of high virulence and lethality (Ebola, hantavirus) that elimi nate the host remain limited to certain geographic areas, without further dissemination. Therefore, it would be expected that SARS-CoV-2 will evolve into more infectious and less virulent variants.