Effect of the association of amantadine and quetiapine in the treatment of rem sleep behavior disorder: case report / Efeito da associação de amantadina e quetiapina no tratamento do distúrbio do comportamento do sono rem: relato de caso / Efecto de la asociación de amantadina y quetiapina en el tratamiento del trastorno del comportamiento del sueño rem: reporte de un caso

The aim was to report the case of a patient with REM sleep behavior disorder, unresponsive to standard treatment and with complete control of the condition after association of amantadine. Female patient, 45 years old, with systemic arterial hypertension and hypothyroidism, referred to neurological care, reporting frequent episodes of nocturnal agitation in the first hours of sleep, with walking and vocalization, waking up easily if called. She complains of drowsiness and anxiety, secondary to the impact of the RBD on her personal life. She mentions previous attempts at drug treatment with benzodiazepines (Bromazepam and Clonazepam), Zolpidem and Trazodone, all without clinical improvement, with Quetiapine being introduced at a low dose (not yet tried) 25mg, with a therapeutic target of 50mg with partial improvement only with 25mg. When trying 50mg, presenting a worsening of the picture. In a new follow-up, therapy with Amantadine 50 mg/day associated with Quetiapine 25 mg/day was started. The patient returned reporting a significant improvement in the condition, less frequent episodes associated with reduced nocturnal movement. After adaptation of the combined therapy, with adjustments in the dose of Amantadine, an increase of 50mg every 14 days up to 200 mg/day, with the possibility of using quetiapine 50mg (balance between the drugs), the patient evolved stable, with a great improvement in the quality of life and absence of new episodes of the sleep disorder.

O objetivo foi relatar o caso de uma paciente com transtorno comportamental do sono REM, sem resposta ao tratamento padrão e com completo controle do quadro após associação de amantadina. Paciente do sexo feminino, 45 anos, com hipertensão arterial sistêmica e hipotireoidismo, encaminhada a atendimento neurológico relatando episódios frequentes de agitação noturna nas primeiras horas de sono, com deambulo e vocalização, despertava facilmente se chamada. Queixa-se de sonolência e ansiedade, secundárias ao impacto do TCSREM em sua vida pessoal. Menciona tentativas prévias de tratamento medicamentoso com benzodiazepínicos (Bromazepam e Clonazepam), Zolpidem e Trazodona, todos sem melhora clínica, sendo introduzido Quetiapina em dose baixa (ainda não tentado) 25mg, com alvo terapêutico de 50mg com melhora parcial apenas com 25mg. Ao tentar 50mg, apresentando piora do quadro. Em novo retorno, iniciou-se terapia com Amantadina 50 mg/dia associada a Quetiapina 25 mg/dia. A paciente retornou referindo melhora significativa do quadro, episódios em menor frequência associados a redução na movimentação noturna. Após adaptação da terapia combinada, com ajustes da dose de Amantadina, aumento de 50mg a cada 14 dias até 200 mg/dia, sendo possível o uso da quetiapina 50mg (equilíbrio entre os fármacos) a paciente evoluiu estável, com grande melhora da qualidade de vida e ausência de novos episódios do distúrbio de sono.

El objetivo fue reportar el caso de un paciente con trastorno de conducta del sueño REM, que no responde al tratamiento estándar y con un control completo de la condición después de la asociación de amantadina. Paciente femenina, de 45 años de edad, con hipertensión arterial sistémica e hipotiroidismo, referida a atención neurológica, reportando episodios frecuentes de agitación nocturna en las primeras horas de sueño, con marcha y vocalización, despertándose fácilmente si se le llama. Se queja de somnolencia y ansiedad, secundarias al impacto de la RBD en su vida personal. Menciona intentos previos de tratamiento farmacológico con benzodiazepinas (Bromazepam y Clonazepam), Zolpidem y Trazodona, todos sin mejoría clínica, con la introducción de quetiapina a una dosis baja (aún no probada) de 25mg, con un objetivo terapéutico de 50mg con mejoría parcial solo con 25mg. Al intentar 50mg, presentando un empeoramiento de la imagen. En un nuevo seguimiento se inició tratamiento con 50 mg/día de amantadina asociado a 25 mg/día de quetiapina. El paciente retornó reportando una mejoría significativa en la condición, episodios menos frecuentes asociados a reducción del movimiento nocturno. Después de la adaptación de la terapia combinada, con ajustes en la dosis de Amantadina, un aumento de 50mg cada 14 días hasta 200 mg/día, con la posibilidad de utilizar quetiapina 50mg (equilibrio entre los fármacos), el paciente evolucionó estable, con una gran mejoría en la calidad de vida y ausencia de nuevos episodios del trastorno del sueño.

Método modificado para la síntesis de hidrocloruro de amantadina / A modified method for synthesis of amantadine hydrochloride

Introducción: El hidrocloruro de amantadina (I) es conocido como un medicamento antiviral utilizado para prevenir y tratar las infecciones por influenza A. También se utiliza para aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson en el período inicial. Se han informado varios métodos para la preparación de (I). Estos procedimientos comienzan con adamantano (II) en cuatro o tres pasos de reacción, para producir hidrocloruro de amantadina con rendimientos globales que van del 45 por ciento al 58 por ciento. Objetivo: Mejorar el método para la síntesis de hidrocloruro de amantadina, que puede introducirse a escala industrial. Métodos: La optimización paso a paso para reducir el uso de reactivos, disolventes, así como las condiciones de cada paso, se seleccionaron para ser menos agresivas y más amigables con el medio ambiente. Resultados: Todos los factores relacionados con el rendimiento de la reacción para sintetizar los compuestos intermedios y finales se seleccionaron para obtener el mayor rendimiento de cada etapa. Finalmente, se estableció un procedimiento de dos pasos para la síntesis de (I) a partir de (II), a través de N- (1-adamantil) formamida (III), con un rendimiento global mejorado del 78 por ciento y una pureza del 99,2 por ciento. Se confirmó la estructura del producto por 1H-NMR, 13C-NMR, IR y MS. La síntesis de N- (1-adamantil) formamida (VI) a partir de (II) también se logró con éxito en un solo paso. Este método evita el uso de bromo líquido o ácido sulfúrico gaseoso como reactivos. La conversión posterior de (VI) a (I) se llevó a cabo bajo condiciones de reacción, más suaves sin usar solventes peligrosos. Conclusiones: Se logró la síntesis mejorada del clorhidrato de amantadina (I). Este resultado puede utilizarse en una producción industrialmente conveniente. Las materias primas y reactivos utilizados en esta investigación son baratas y están disponibles. El tiempo total de preparación se redujo significativamente, con ahorro de energía y mano de obra(AU)

Introduction: Amantadine hydrochloride (I) was well-known as an antiviral drug used to prevent and treat influenza A infections. Besides, it also was used to relieve the symptoms of Parkinson's disease in the early period. Several methods for the preparation of I have been reported. These procedures started with adamantane (II) in four or three reaction steps to produce amantadine hydrochloride with overall yields ranging from 45 percent to 58 percent. Objectives: Improving method for synthesis of amantadine hydrochloride could introduce to industrial scale. Methods: Step-by-step optimization to reduce the use of reagents, solvents, as well as the conditions of each step were screened to be milder and more environment-friendly. Results: All factors related to the yield of reaction to synthesize the intermediate and final compounds were screened to give the highest yield of each step. Finally, a two-step procedure for the synthesis of (I) from (II) via N-(1-adamantyl) formamide (III) with improving overall yield of 78 percent and a purity of 99.2 percent was established, and the structure of the product was confirmed by 1H-NMR,13C-NMR, IR and MS. The synthesis of N-(1-adamantyl) formamide (VI) from (II) also was successfully accomplished within only one step. This method avoided the use of liquid bromine or fuming sulfuric acid as reactants. The subsequent conversion of (VI) to (I) was carried out under milder reaction conditions without using hazardous solvents. Conclusions: An improved synthesis for amantadine hydrochloride (I) have been provided. This research can be an industrially convenient production of amantadine hydrochloride. Because the raw materials and reagents used in this research are cheap and available which also were screened to save their use. Moreover, the total preparation time was significantly reduced to save energy as well as labor(AU)

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana / Treatment of early Parkinson's disease

RESUMEN La enfermedad de Parkinson (EP) es principalmente una enfermedad de pacientes ancianos. Es un trastorno multifacético que comprende síntomas motores y no motores en todas las etapas de la enfermedad. Esta revisión busca integrar los datos de las opciones de tratamiento más recientes con los datos de las terapias establecidas, a fin de proporcionar una referencia actualizada basada en la evidencia para los médicos que tratan la EP temprana, con medicamentos que puedan usarse como alternativa a la levodopa. El enfoque de los médicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) temprana debe tener en cuenta numerosos aspectos, entre ellos, cómo informar al paciente sobre el diagnóstico y la decisión crítica de qué terapia adoptar y cuándo iniciarla. El tratamiento del trastorno motor asociado con la EP temprana debe considerar varios factores cruciales, como la edad de inicio, las comorbilidades y los requisitos funcionales del paciente, y no se puede resumir en una fórmula simple. En pacientes más jóvenes (es decir, antes de la edad de 70 años) y en aquellos sin altos requisitos funcionales, el tratamiento generalmente se inicia con agonistas de dopamina y / o inhibidores de la enzima monoaminooxidasa-B (MAO- B I). En pacientes más jóvenes, la levodopa se debe agregar a los agonistas de la dopamina y / o MAO-B I, según lo requiera la progresión de la enfermedad, mientras que en los pacientes mayores, cuando la respuesta a la levodopa sola no es satisfactoria, los agonistas de la dopamina o los inhibidores de la catecol-O- metiltransferasa pueden posteriormente ser agregados.

SUMMARY Parkinson's disease (PD) is primarily a disease of elderly patients. Is a multifaceted disorder comprised of both motor and non-motor symptoms at all stages of the disease. This review seeks to integrate data from the newest treatment options with data from established therapies, so as to provide an up-to- date evidence-based reference for clinicians treating early PD, with medications that can be used as an alternative to levodopa. The clinicians' approach to the treatment of early Parkinson's disease (PD) should take into account numerous aspects, including how to inform a patient upon diagnosis and the critical decision of what therapy to adopt and when to start it. The treatment of the motor disorder associated with early PD needs to consider several crucial factors, such as age at onset, comorbidities, and the patient's functional requirements, and cannot be summarized in a simple formula. In younger patients (i.e., before the age of 70) and in those without high functional requirements, treatment is usually initiated with dopamine agonists and/or monoamine oxidase-B enzyme inhibitors (MAO-B I). In younger patients, levodopa should be added to dopamine agonists and/or MAO-B I, as required by disease progression, whereas in older patients, when response to levodopa alone is not satisfactory, dopamine agonists or catechol-O- methyltransferase inhibitors may subsequently be added.

Case for diagnosis / Caso para diagnóstico

We report the case of a 58-year-old white female with Parkinson's disease. She evolved to an extensive livedo reticularis in the limbs and abdomen after commencing treatment with amantadine. We discuss the diagnostic approach to livedo reticularis and its differential diagnoses, emphasizing that the drug etiology must be considered when investigating livedo reticularis.

Descreve-se caso clínico de paciente feminina adulta, portadora de doença de Parkinson em uso de amantadina que desenvolveu extenso quadro de livedo reticular nos membros e abdome após o início do medicamento. Discutem-se a semiotécnica diagnóstica do livedo reticular e seus diferenciais. Os autores salientam que a etiologia medicamentosa deva ser considerada no diagnóstico dos livedos reticulares.

Systemic amantadine diminishes inflammatory and neuropathic nociception in the rat / La amantadina sistémica disminuye la nocicepción inflamatoria y neuropática en la rata

The role of dopamine as a possible central inhibitory mediator of pain processes has been demonstrated. The administration of L-Dopa diminishes pain perception in humans as well as the response to nociceptive stimuli in animals. Also, the intracerebral microinjection of dopamine in inflammatory and neuropathic pain models (formalin test and deafferentation, respectively) reduces nociceptive response. In this sense, the selective activation of dopamine D2 receptors and the blockade of D1 in the insular cortex and spinal cord diminish nociception. Furthermore, the microinjection of dopamine or amantadine (dopamine releaser) in the anterior cingulate cortex (ACC) also reduces chronic nociception. The efficacy of amantadine has been tested in the treatment of neuropathic pain, even when given as a single dose. There is evidence of the role of amantadine as a releaser of dopamine (DA) calcium channel (N type) dependent in the striatum as well as a low affinity non-competitive antagonist of blockade/non-blockade kinetics of the NMDA receptor. This compound has also been described as a DA agonist and an inhibitor of its reuptake. With this background, we decided to test if the effects of systemically given amantadine related to acute nociception, hyperalgesia and neuropathic nociception can be reverted by a dopaminergic blockade (using haloperidol) within the ACC. The experiments were conducted in agreement with the Ethics Committee of the International Association for the Study of Pain and the approval of the Projects Commission of the Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente (INPRF). Male Wistar rats (250-300 g) were housed in the INPRF. During the observation period, the animals were maintained in transparent acrylic individual cages with light-dark cycles of 12 X 12 h, with feeding and hydration ad libitum. For all surgical procedures, rats were anaesthetised with halothane 2% mixed with O2 98%. In order to test the dopaminergic effect of amantadine within the ACC in nociception, we used the hyperalgesia model as well as a neuropathic nociception model induced by denervation. In the model of hyperalgesia, carrageenan was injected in the plantar region (50 µl at 1%), followed by a thermonociception test in which paw withdrawal latency was measured. In the neuropathic nociception model, the right sciatic nerve was denervated and chronic nociception was measured as autotomy behaviour. Moreover, in another series of experiments, haloperidol (3 mg/ 200 nl) was microinjected into the ACC before the induction of hyperalgesia and neuropathic nociception. Amantadine was then injected (90 mg/kg i.p.) and the behavioural development was observed in both models. Systemic amantadine was able to reduce both neuropathic nociception and hyperalgesia. Also, the results show, on the one hand, that haloperidol significantly decreases the antinociceptive effect of amantadine measured as paw withdrawal latency. On the other hand, amantadine can reduce nociception when administered systemically and, according to what has been published previously, when administered directly into the ACC. Our results show that amantadine is effective in diminishing hyperalgesia and nociception induced by deafferentation. This suggests that amantadine can be a therapeutic alternative for the treatment and prevention of neuropathic pain such as phantom limb pain or pain due to deafferentation, among others.

Se ha demostrado el papel de la dopamina como posible mediador inhibitorio central de procesos dolorosos. La administración de L-dopa disminuye la percepción de dolor en los seres humanos, así como la respuesta ante estímulos nociceptivos en los animales. Además, la microinyección intracerebral de dopamina en modelos de dolor inflamatorio y neuropático (prueba de formalina y deaferentación) reduce la respuesta nociceptiva. En este sentido, la activación selectiva de los receptores dopaminérgicos D2 y el bloqueo de los receptores D1 en la corteza insular y la médula espinal disminuyen la nocicepción. La microinyección de dopamina o de amantadina (liberador dopaminérgico) en la corteza anterior del cíngulo (CAC) reduce también la nocicepción crónica. Se ha probado la eficacia de la amantadina en el tratamiento del dolor neuropático, incluso cuando se administra en una sola dosis. También se ha demostrado el papel de la amantadina como liberador de dopamina dependiente del canal del calcio (tipo N) en el estriado, así como el de antagonista no competitivo de baja afinidad de cinética de bloqueo y desbloqueo rápido del receptor de NMDA. Este compuesto también se ha descrito como un agonista de dopamina e inhibidor de su recaptura. Con estos antecedentes decidimos probar si los efectos de la amantadina sistémica relacionados con la nocicepción aguda, la hiperalgesia y la nocicepción neuropática, pueden ser revertidos por el bloqueo dopaminérgico mediante la micro inyección de haloperidol en la corteza anterior del cíngulo. Los experimentos se realizaron de acuerdo con las normas del Comité de Ética de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor y con la aprobación de la Comisión de Proyectos del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de Fuente (INPRF). Se utilizaron ratas Wistar macho (250-300 g) mantenidas en el bioterio del INPRF. Durante el periodo de observación, los animales se mantuvieron en jaulas individuales de acrílico transparente, con ciclos de luz-oscuridad de 12 X 12 h, con alimentación e hidratación ad libitum. Para todos los procedimientos quirúrgicos, las ratas se anestesiaron con halotano al 2%, mezclado con 98% de O2. Para probar el efecto dopaminérgico de la amantadina en la nocicepción en la corteza anterior del cíngulo, utilizamos un modelo de hiperalgesia y un modelo de nocicepción neuropática inducida por denervación. En el modelo de hiperalgesia, se inyectó carragenina en la región plantar (50 µl al 1%), seguida por una prueba de termonocicepción para posteriormente medir la latencia de retiro de la pata. En el modelo de nocicepción neuropática, se denervó el ciático derecho y se midió la nocicepción crónica mediante la conducta de autotomía. Asimismo, en otra serie experimental se microinyectó haloperidol (3mg/200nl) en la CAC antes de la inducción de la hiperalgesia y de la nocicepción neuropática, y posteriormente se inyectó amantadina (90 mg/kg i.p.) y se observó el desarrollo conductual en ambos modelos. La administración sistémica de amantadina logró reducir tanto la nocicepción neuropática como la hiperalgesia. Además, los resultados muestran, por un lado, que el haloperidol disminuye significativamente el efecto antinociceptivo de la amantadina medido como la latencia de retiro de la pata. Por otro, la amantadina puede reducir la nocicepción cuando se administra sistémicamente y, según lo publicado previamente, directamente en la CAC. Nuestros resultados muestran que la amantadina es efectiva en la reducción de la hiperalgesia y la nocicepción por deaferentación. Este hecho sitúa a la amantadina como una alternativa terapéutica para el tratamiento y prevención del dolor neuropático, como el miembro fantasma doloroso o el dolor por deaferentación.