Avaliação Cintilográfica e Ecocardiográfica em Portadores de Variantes Patogênicas ou Provavelmente Patogênicas do Gene TTR sem Envolvimento Cardíaco Manifesto / Scintigraphic and Echocardiographic Study of Patients with Pathogenic or Probably Pathogenic Variants of the TTR Gene without Overt Cardiac Involvement

Resumo Fundamento: A amiloidose por transtirretina (ATTR) é uma doença infiltrativa causada pela deposição anormal de proteína principalmente no coração e no sistema nervoso periférico. Quando acomete o coração, a doença manifesta-se como uma cardiomiopatia restritiva e, quando afeta o sistema nervoso periférico e autônomo, apresenta-se como uma polineuropatia, podendo ser chamada de Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF). Existem dois subtipos de ATTR, a ATTR selvagem, em que não há variantes genéticas, e a ATTR hereditária, caracterizada por uma variante no gene que codifica a proteína transtirretina (T/TR). Em ambos os subtipos, o envolvimento cardíaco é o principal marcador prognóstico. Objetivos: Avaliar a prevalência do envolvimento cardíaco subclínico em uma amostra de pacientes com variantes genéticas no gene TTR usando a cintilografia com pirofosfato e o ecocardiograma com strain; comparar os achados cintilográficos e as medidas de strain; avaliar a associação entre PAF e o envolvimento subclínico; e analisar se existe uma associação entre uma variante genética específica e o envolvimento cardíaco. Métodos: Estudo transversal com carreadores de variantes no gene TTR sem sintomas cardiovasculares e sem alterações nos parâmetros da eletrocardiografia ou do ecocardiograma convencional. Todos os pacientes foram submetidos à cintilografia com pirofosfato e à ecocardiografia com análise de strain. O envolvimento cardíaco subclínico, definido como um escore de Perugini ≥ 2, razão Coração (C)/ Hemitórax Contralateral (CL) ≥ 1,5 em uma hora, C/CL ≥ 1,3 na terceira hora, ou um strain longitudinal global (SGL) ≤ −17%. Realizadas análises descritiva e analítica, e aplicados o teste exato de Fisher e o teste de Mann-Whitney. Um valor de p<0,05 foi considerado significativo. Resultados: Os 23 pacientes avaliados apresentavam uma idade mediana de 51 (37-57) anos, 15 (65,2%) eram do sexo feminino, 12 (52,2%) eram pardos, nove (39,1%) apresentavam hipertensão arterial sistêmica, e nove (39,1%) tinham um diagnóstico prévio de PAF. Dos nove pacientes com PAF, oito (34,8%) usavam tafamidis. As variantes genéticas identificadas foram Val142IIe, Val50Met e IIe127Val. O valor mediano do SGL foi −19% (-16% - −20%). Dos 23 pacientes, nove (39,1%; 95% CI = 29-49%) preencheram os critérios de envolvimento cardíaco, seis (26%) somente pelo critério do SGL. Não houve associação entre PAF e um carreador assintomático avaliado por ecocardiograma com análise de strain e pela cintilografia com pirofostato (p=0,19). A prevalência de hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus, dislipidemia, tabagismo e SGL reduzido não foi diferente entre os grupos. A velocidade da onda e' septal foi a única variável que apresentou diferença significativa entre os indivíduos com e sem SGL reduzido, com uma área sob a curva ROC de 0,80 (IC95% = 0,61-0,98, p = 0,027). A melhor acurácia diagnóstica foi alcançada com uma velocidade e' septal ≤ 8,5 cm/s. Não houve associação entre o tipo de variante genética e o envolvimento cardíaco pré-clínico, nem entre o uso de tafamidis e este mesmo envolvimento (37,5% versus 40,0%, p = 0,90). Conclusão: O envolvimento cardíaco subclínico foi frequente em uma amostra de carreadores da variante genética do gene TTR. Um valor do SGL reduzido foi o achado mais comum. Não houve associação entre a presença de polineuropatia amiloidótica e o envolvimento subclínico. O tipo de variante genética não foi associado com envolvimento cardíaco precoce. Nesta amostra, o uso de tafamidis (20mg/dia) não foi associado com uma menor prevalência de envolvimento cardíaco subclínico.

Abstract Background: Transthyretin amyloidosis (ATTR) is an infiltrative disease caused by abnormal protein deposition mainly in the heart and peripheral nervous system. When it affects the heart, the disease presents as restrictive cardiomyopathy; when it affects the peripheral and autonomic nervous system, it manifests as polyneuropathy, and is called familial amyloid polyneuropathy (FAP). There are two ATTR subtypes: wild-type ATTR, where there is no mutation, and mutant ATTR (ATTRm), which is characterized by a mutation in the gene encoding the transthyretin protein (TTR). In both subtypes, cardiac involvement is the major marker of poor prognosis. Objectives: To assess the prevalence of subclinical cardiac involvement in a sample of patients with TTR gene mutation by using pyrophosphate scintigraphy and strain echocardiography; to compare scintigraphy and strain findings; to evaluate the association between neurological manifestations (FAP) and subclinical cardiac involvement; and to analyze whether there is an association between any specific mutation and cardiac involvement. Methods: This is a cross-sectional study with carriers of the TTR gene mutation, without cardiovascular symptoms or changes in electrocardiographic or conventional echocardiographic parameters. All patients underwent pyrophosphate scintigraphy and strain echocardiography. Subclinical cardiac involvement was defined as a Perugini score ≥ 2, heart-to-contralateral lung (H/CL) ratio ≥ 1.5 at 1 h, H/CL ≥1.3 at 3 h, or global longitudinal strain (GLS) ≤ −17%. Descriptive and analytical analyses were performed and Fisher's exact test and Mann-Whitney test were applied. A value of p < 0.05 was considered significant. Results: The 23 patients evaluated had a median age of 51 years (IQR 37-57 years), 15 (65.2%) were female, 12 (52.2%) were Pardo, nine (39.1%) had systemic arterial hypertension, and nine (39.1%) had a previous diagnosis of FAP. Of the nine patients with FAP, 8 (34.8%) were on tafamidis. The associated mutations were Val142IIe, Val50Met, and IIe127Val. The median GLS in the sample was −19% (−16% to −20%). Of the 23 patients, nine (39.1%; 95% CI = 29-49%) met criteria for cardiac involvement, six (26%) by the GLS-based criteria only. There was no association between having FAP and being an asymptomatic carrier, as assessed by strain echocardiography and pyrophosphate scintigraphy (p = 0.19). The prevalence of systemic arterial hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia, smoking, and reduced GLS did not differ between groups. Septal e' wave velocity was the only variable that significantly differed between individuals with and without reduced GLS, with an area under the ROC curve of 0.80 (95% CI = 0.61-0.98, p = 0.027). The best diagnostic accuracy was achieved with a septal e' velocity ≤ 8.5 cm/s. There was no association between mutation type and preclinical cardiac involvement, nor between tafamidis use and lower degree of cardiac involvement (37.5% versus 40.0%, p = 0.90). Conclusion: Subclinical cardiac involvement was common in a sample of TTR mutation carriers without cardiac involvement. Reduced left ventricular GLS was the most frequent finding. There was no association between the presence of amyloid polyneuropathy and subclinical cardiac involvement. Type of mutation was not associated with early cardiac involvement. In this sample, the use of tafamidis 20 mg/day was not associated with a lower prevalence of subclinical cardiac involvement.

Real-life experience with inotersen at CEPARM, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro / Experiência de vida-real com inotersena no CEPARM, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Abstract Background Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv) is an inherited, progressive, and fatal disease still largely underdiagnosed. Mutations in the transthyretin (TTR) gene cause the TTR protein to destabilize, misfold, aggregate, and deposit in body tissues, which makes ATTRv a disease with heterogeneous clinical phenotype. Objective To describe the long-term efficacy and safety of inotersen therapy in patients with ATTRv peripheral neuropathy (ATTRv-PN). Methods Patients who completed the NEURO-TTR pivotal study and the NEURO-TTR OLE open-label extension study migrated to the present study and were followed-up for at least 18 more months to an average of 67 months and up to 76 months since day 1 of the inotersen therapy (D1-first dose of inotersen). Disease progression was evaluated by standard measures. Results Ten ATTRv-PN patients with Val30Met mutation were included. The mean disease duration on D1 was of 3 years, and the mean age of the patients was of 46.8 years. During an additional 18-month follow up, neurological function, based on the Neuropathy Impairment Score and the Polyneuropathy Disability Score, functionality aspects (Karnofsky Performance Status), and nutritional and cardiac aspects were maintained. No new safety signs have been noted. Conclusion The treatment with inotersen was effective and well tolerated for the average of 67 months and up to 76 months. Our results are consistent with those of larger phase-III trials.

Resumo Antecedentes Amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRv) é uma doença hereditária, progressiva e fatal ainda largamente subdiagnosticada. Mutações no gene transtirretina (TTR) promovem desestabilização, desdobramento, agregação e depósito da proteína TTR em tecidos do corpo, o que faz da ATTRv uma doença de fenótipo clínico heterogêneo. Objetivo Descrever a eficácia e segurança da terapia com inotersena no longo prazo em pacientes com neuropatia periférica ATTRv (ATTRv-PN). Métodos Pacientes que completaram o estudo pivotal NEURO-TTR e o estudo de extensão aberta NEURO-TTR OLE migraram para este estudo e foram acompanhados por no mínimo 18 meses adicionais, em média por 67 meses, e por até 76 meses, desde o dia 1 da terapia com inotersena (D1-primeira dose de inotersena). A progressão da doença foi avaliada por medidas padronizadas. Resultados Dez pacientes com ATTRv-PN com mutação Val30Met foram incluídos. A duração média da doença no D1 era de 3 anos, e a média de idade dos pacientes era de 46,8 anos. Durante o período de acompanhamento adicional de 18 meses, a função neurológica, baseada no Neuropathy Impairment Score e no Polyneuropathy Disability Score, os aspectos de funcionalidade (Karnofsky Performance Status), nutricional e cardíacos estavam mantidos. Não se observou nenhum novo sinal de segurança. Conclusão O tratamento com inotersena foi eficaz e bem tolerado por 67 meses em média, e por até 76 meses. Nossos resultados são consistentes com os de estudos maiores de fase III.

Gene-based therapies for neuromuscular disorders / Terapias gênicas nas doenças neuromusculares

Abstract Neuromuscular diseases (NMD) include a broad group of medical conditions with both acquired and genetic causes. In recent years, important advances have been made in the treatment of genetically caused NMD, and most of these advances are due to the implementation of therapies aimed at gene regulation. Among these therapies, gene replacement, small interfering RNA (siRNA), and antisense antinucleotides are the most promising approaches. More importantly, some of these therapies have already gained regulatory approval or are in the final stages of approval. The review focuses on motor neuron diseases, neuropathies, and Duchenne muscular dystrophy, summarizing the most recent developments in gene-based therapies for these conditions.

Resumo Doenças neuromusculares (DNM) compõem um grupo amplo de doenças de causa tanto adquiridas quanto genéticas. Nos últimos anos, importantes avanços ocorreram quanto ao tratamento das DNM de causa genética e grande parte desses avanços se deve à implementação de terapias voltadas para a modificação gênica. Dentre essas terapias, destacam-se as terapias de reposição gênica, uso de RNA de interferência, uso de antinucleotídeos antisense, entre outras. E, mais importante, algumas dessas terapias já se tornaram realidade na prática médica e já foram aprovadas, ou estão a poucos passos da aprovação, por órgãos governamentais regulatórios. Esta revisão aborda aspectos mais recentes quanto ao uso das terapias genéticas avançadas para algumas das formas mais comuns de DNM, em especial para doenças do neurônio motor (esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal), neuropatias e distrofia muscular de Duchenne.

Renal tubular acidosis in hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv) / Acidose tubular renal na amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRv)

Abstract Introduction: Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv) is a severe autosomal dominant systemic disease. It affects the peripheral and autonomic nervous systems, heart, kidneys, and eyes. Amyloid deposition has been demonstrated in the glomerular and tubulointerstitial compartments of the kidney. Therefore, urinary acidification disorders such as renal tubular acidosis (RTA) may be early manifestations of renal involvement in this population. Objective: To evaluate the prevalence of RTA in individuals with ATTRv. Methods: We included symptomatic and asymptomatic individuals with TTR mutation, older than 18 years, GFR >45 mL/min/1.73m2, without systemic metabolic acidosis. Urinary acidification protocol was performed with furosemide and fludrocortisone after 12 h of water deprivation (water deprivation test - WDT) and measurements of urine ammonium ( UNH 4 +) and titratable acidity (UTA). Proximal RTA (pRTA) was diagnosed when FEHCO3>10%. Incomplete form distal RTA (dRTA) was diagnosed if UpH>5.3. Results: We selected 49 individuals with a mean age of 40 (35.5-56.5) years, 63% of which were female, 84% were Caucasian, and mean GFR was 85.5 ± 20.5 mL/min/1.73m2. 94% had the genetic variant Val50Met and 57% were symptomatic. The prevalence of pRTA was 2% and of dRTA was 16.3%. In the subgroup with dRTA, there was no significant increase in excretion of UNH 4 + and UTA. We observed a good correlation between UpH by potentiometry and UpH dipstick. A UpH<5.5 on the dipstick had 100% sensitivity and negative predictive value to exclude dRTA. Conclusion: A high prevalence of RTA was found in individuals with TTR mutations. The UpH dipstick after WDT had good accuracy for screening for dRTA. Further studies are needed to evaluate the impact of early diagnosis and treatment of RTA in this population.

Resumo Introdução: A amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRv) é uma doença sistêmica autossômica dominante grave. Afeta os sistemas nervoso periférico e autônomo, coração, rins e olhos. A deposição de amiloide foi demonstrada nos compartimentos glomerular e tubulointersticial do rim. Portanto, distúrbios de acidificação urinária, como acidose tubular renal (ATR), podem ser manifestações precoces de envolvimento renal nessa população. Objetivo: Avaliar a prevalência de ATR em indivíduos com ATTRv. Métodos: Incluímos indivíduos sintomáticos e assintomáticos com mutação na TTR, maiores de 18 anos, TFG >45 mL/min/1,73m2, sem acidose metabólica sistêmica. Realizou-se protocolo de acidificação urinária com furosemida e fludrocortisona após 12 horas de privação hídrica (teste de restrição hídrica - TRH) e medições de amônia urinária ( uNH 4 +) e acidez titulável (uTA) na urina. ATR proximal (ATRp) foi diagnosticada quando FEHCO3>10%. ATR distal (ATRd) de forma incompleta foi diagnosticada se pHu>5,3. Resultados: Selecionamos 49 indivíduos com idade média de 40 (35,5-56,5) anos, 63% mulheres, 84% caucasianos e TFG média de 85,5 ± 20,5 mL/min/1,73m2. 94% apresentaram a variante genética Val50Met; 57% eram sintomáticos. A prevalência de ATRp foi 2% e a de ATRd foi 16,3%. No subgrupo com ATRd, não houve aumento significativo na excreção de uNH 4 + e uTA. Observamos uma boa correlação entre pHU por potenciometria e pHU por fita reagente. Um pHU<5,5 na fita reagente apresentou 100% de sensibilidade e valor preditivo negativo para excluir a ATRd. ConclusÃO: Uma alta prevalência de ATR foi encontrada em indivíduos com mutações na TTR. O pHU por fita reagente após TRH teve boa precisão para triagem de ATRd. São necessários mais estudos para avaliar o impacto do diagnóstico e tratamento precoces da ATR nessa população.

¿Qué hay de nuevo en el diagnóstico de amiloidosis? / What is new in diagnosis of amyloidosis?

La amiloidosis siempre ha representado un desafío diagnóstico. En el año 2020, el Grupo de Estudio de Amiloidosis (GEA), confeccionó la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico de Amiloidosis. Nuevas líneas de investigación se han desarrollado posteriormente. Esta revisión narrativa tiene como intención explorar el estado del arte en el diagnóstico de la amiloidosis. En pacientes con amiloidosis se recomienda la tipificación de la proteína mediante espectrometría de masa, técnica de difícil ejecución por requerir de microdisectores láser para la preparación de la muestra. Algunas publicaciones recientes proponen otros métodos para obtener la muestra de amiloide que se va a analizar, permitiendo prescindir de la microdisección. Por otra parte, en pacientes con Amiloidosis ATTR confirmada, la recomendación de secuenciar el gen amiloidogénico se encontraba destinada a los casos sospechosos de ATTR hereditaria (ATTRv,), pero actualmente esta se ha extendido a todos los pacientes sin importar la edad. En lo que respecta a los estudios complementarios orientados al diagnóstico de compromiso cardíaco, se ha propuesto el uso de la inteligencia artificial para su interpretación, permitiendo la detección temprana de la enfermedad y el correcto diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico de neuropatía, las últimas publicaciones proponen el uso de la cadena ligera de neurofilamento sérica, que también podría resultar un indicador útil para seguimiento. Finalmente, con referencia a la amiloidosis AL, la comunidad científica se encuentra interesada en definir qué características determinan el carácter amiloidogénico de las cadenas livianas. La N-glicosilación de dichas proteínas impresiona ser uno de los determinantes en cuestión. (AU)

Amyloidosis has always represented a diagnostic challenge. In 2020, the Amyloidosis Study Group (ASG) developed the "Clinical Practice Guideline for the Diagnosis of Amyloidosis". New lines of research have subsequently emerged. This narrative review aims to explore the state of the art in the diagnosis of amyloidosis diagnosis. In patients with amyloidosis, protein typing by mass spectrometry is recommended, a technique hard to perform because it requires laser microdissection for sample preparation. Recent publications propose other methods to obtain the amyloid sample to be analyzed, making it possible to dispense with microdissection. On the other hand, in patients with confirmed TTR amyloidosis (aTTR), the recommendation to sequence the amyloidogenic gene was intended for suspected cases of hereditary aTTR but has now been extended to all patients regardless of age. (AU)

Brazilian consensus for diagnosis, management and treatment of hereditary transthyretin amyloidosis with peripheral neuropathy: second edition / Consenso brasileiro para o diagnóstico, manejo e tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina: segunda edição

Abstract Hereditary transthyretin amyloidosis with peripheral neuropathy (ATTRv-PN) is an autosomal dominant inherited sensorimotor and autonomic polyneuropathy with over 130 pathogenic variants identified in the TTR gene. Hereditary transthyretin amyloidosis with peripheral neuropathy is a disabling, progressive and life-threatening genetic condition that leads to death in ~ 10 years if untreated. The prospects for ATTRv-PN have changed in the last decades, as it has become a treatable neuropathy. In addition to liver transplantation, initiated in 1990, there are now at least 3 drugs approved in many countries, including Brazil, and many more are being developed. The first Brazilian consensus on ATTRv-PN was held in the city of Fortaleza, Brazil, in June 2017. Given the new advances in the area over the last 5 years, the Peripheral Neuropathy Scientific Department of the Brazilian Academy of Neurology organized a second edition of the consensus. Each panelist was responsible for reviewing the literature and updating a section of the previous paper. Thereafter, the 18 panelists got together virtually after careful review of the draft, discussed each section of the text, and reached a consensus for the final version of the manuscript.

Resumo Polineuropatia amiloidótica familiar associada a transtirretina (ATTRv-PN) é uma polineuropatia sensitivo-motora e autonômica hereditária autossômica dominante com mais de 130 variantes patogênicas já identificadas no gene TTR. A ATTRv-PN é uma condição genética debilitante, progressiva e que ameaça a vida, levando à morte em ~ 10 anos se não for tratada. Nas últimas décadas, a ATTRv-PN se tornou uma neuropatia tratável. Além do transplante de fígado, iniciado em 1990, temos agora 3 medicamentos modificadores de doença aprovados em muitos países, incluindo o Brasil, e muitas outras medicações estão em desenvolvimento. O primeiro consenso brasileiro em ATTRv-PN foi realizado em Fortaleza em junho de 2017. Devido aos novos avanços nesta área nos últimos 5 anos, o Departamento Científico de Neuropatias Periféricas da Academia Brasileira de Neurologia organizou uma segunda edição do consenso. Cada panelista ficou responsável por rever a literatura e atualizar uma parte do manuscrito. Finalmente, os 18 panelistas se reuniram virtualmente após revisão da primeira versão, discutiram cada parte do artigo e chegaram a um consenso sobre a versão final do manuscrito.

Clinical, genetic characteristics and follow-up in 14 patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy / 中华神经科杂志

Objective:To summarize the clinical and genetic characteristics in patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP).Methods:Fourteen unrelated TTR-FAP patients diagnosed at Xuanwu Hospital, Capital Medical University from September 2014 to February 2022 were retrospectively reviewed. The clinical manifestation, electrophysiology, cardiac function, biopsy and gene mutation were analyzed.Results:In the 14 patients (13 males, 1 female) diagnosed as TTR-FAP, the mean age at onset was 53.9 years (range: 33.0-71.0 years), with a mean course from symptom-onset to diagnosis of 4.1 years. The late-onset type occurred in 9 cases. Seven patients had a family history of TTR-FAP. Distal paresthesia of lower limbs was the commonest initial symptom (8 cases), with sensorimotor neuropathy and autonomic dysfunction seen initially in 4 and 2 cases, respectively. Cardiac involvement occurred in 6/8 of the patients. Nerve conduction studies indicated extremely axonal impairment with demyelinating features. Sural nerve biopsies showed moderate to severe axonal loss of myelinated fibers and the positive rate of Congo red staining was 8/14. Of 8 different TTR mutations detected, V50M was the most common (appearing in 5 cases). No obvious neuropathy progression was seen in the 5 patients who received tafamidis and 2 patients died of dyscrasia. Conclusions:TTR-FAP is more common in males, with sensorimotor axonal polyneuropathy, autonomic dysfunction and cardiac subclinical damage as the predominant symptoms. V50M is the commonest mutation. Tafamidis can delay the progression of disability.

Condutas clínicas e barreiras no tratamento da polineuropatia amiloidótica familiar associada à transtirretina (PAF-TTR) no Brasil / Clinical practice and barriers in familial transthyretinrelated amyloidotic polyneuropathy (FAP) care in Brazil

Objetivo: Identificar as condutas terapêuticas e a variabilidade na prática clínica, assim como necessidades não atendidas e barreiras para a adequada assistência a pacientes com polineuropatia amiloidótica familiar relacionada à transtirretina (PAF-TTR), no Brasil. Métodos: Estudo transversal, por meio de questionário semiestruturado on-line enviado por e-mail. Foram incluídos médicos com experiência no manejo clínico-assistencial de pacientes com PAF-TTR no Brasil. O questionário foi composto por 30 questões envolvendo características gerais da população brasileira com PAF-TTR, características das escolhas terapêuticas e da falha, definições de progressão de doença e estadiamento, e métodos para mensuração do impacto na qualidade de vida. Resultados: Seis profissionais responderam ao inquérito. Quanto ao diagnóstico e à classificação da doença, houve consenso quanto ao uso de quadro clínico associado a testagem genética para o diagnóstico, e foram considerados adequados os critérios de Coutinho e do Ministério da Saúde, apesar de serem pouco úteis na avaliação da progressão da doença. Entre os especialistas, 83,3% entendem que a terapia atualmente disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) atende às necessidades dos pacientes no estágio I da doença, entretanto todos os especialistas apontam necessidades assistenciais não atendidas, uma vez que esse medicamento não possui benefício definido para os estágios II e III da doença. A progressão da doença é definida como qualquer novo sintoma ou piora daqueles preexistentes, não sendo necessária modificação no estágio da doença para caracterizar tal evento. Conclusões: A condução deste estudo permitiu a identificação de aspectos importantes para auxiliar no entendimento da prática clínico-assistencial no país e das necessidades em saúde desses pacientes

Objective: To identify therapeutic approaches and variability in clinical practice, as well as unmet needs and barriers to adequate care for patients with familial transthyretin-related amyloidotic polyneuropathy (FAP) in Brazil. Methods: Cross-sectional study using an online semi-structured questionnaire sent by email. Physicians with experience in the clinical-care management of patients with FAP in Brazil were included. The questionnaire consisted of 30 questions involving general characteristics of the Brazilian population with FAP; characteristics of therapeutic choices and failure; definitions of disease progression and staging; and methods for measuring the impact on quality of life. Results: Six professionals responded to the survey. As for the diagnosis and classification of the disease, there was a consensus regarding the use of a clinical picture associated with genetic testing for the diagnosis and, as appropriate, the criteria proposed by Coutinho and the Ministry of Health, although not very useful in evaluating the progression of the disease. 83.3% of experts understand that the therapy currently available in the SUS meets the needs of patients in stage I of the disease, however, all experts point out unmet care needs, since this drug has no defined benefit for stages II and III of the disease. Disease progression is defined as any new symptom or worsening of pre-existing ones, and no change in the stage of the disease is necessary to characterize such an event. Conclusions: The conduction of this study allowed to identify important aspects to a better understanding of the clinical care practice in the country and unmet needs of these patients

Evolución a mediano plazo de pacientes con diagnóstico de cardiopatía amiloidótica por transtiretina / Mid-term Outcome of Patients with Diagnosis of Transthyretin Cardiac Amyloidosis

RESUMEN Introducción: El compromiso cardíaco es la principal causa de morbimortalidad en la amiloidosis, independientemente de la patogenia productora del amiloide subyacente. La amiloidosis por transtiretina (TTR) es una de las variantes más frecuentes, por lo cual el objetivo de este trabajo fue evaluar las características de una cohorte de pacientes con diagnóstico de cardiopatía amiloidótica por TTR (CA-TTR) Material y métodos: Se recabaron datos de los estudios basales, de la metodología diagnóstica y de la evolución de 49 pacientes en seguimiento en la Clínica de Miocardiopatías de nuestra institución. Resultados: La mediana del tiempo de seguimiento fue de 1258 días (410-2004) y la edad promedio de 79 ± 9 años. Al inicio del seguimiento, el 57% de los pacientes estaban en clase funcional I, el 26%, en II y el 16%, en III-IV. El diagnóstico se basó en centellograma con difosfonatos en el 92%; en el 24% requirió biopsia. La mortalidad global fue del 19%, con 15% de muerte cardiovascular. La tasa de internación por insuficiencia cardíaca fue 29%; el 63% de los pacientes empeoró su clase funcional. Conclusiones: El seguimiento de nuestros pacientes con CA-TTR expresa los cambios que ha sufrido el proceso diagnóstico, con una reducción de estudios invasivos y tiempo para la caracterización. El diagnóstico de pacientes en etapas "tempranas" de la enfermedad parece impactar en los resultados a mediano plazo.

ABSTRACT Background: Cardiac involvement is the main cause of morbidity and mortality in amyloidosis, regardless of the underlying pathogenesis of amyloid production, and transthyretin (TTR) amyloidosis is one of the most frequent variants. Objective: The aim of this study was thus to assess the characteristics of a cohort of patients with diagnosis of TTR cardiac amyloidosis (ATTR-CA). Methods: Baseline data and diagnostic and follow-up methodology were collected from 49 patients treated at the cardiomy-opathy clinic of our institution. Results: Median follow-up was 1,258 days (410-2004). Mean age was 79±9 years, and 57% of patients were in functional class (FC) I, 26% in FC II and 16% in FC III-IV at follow-up onset. Diagnosis was made with diphosphonate scintigraphy in 92% of patients and 24% required a biopsy. Overall mortality was 19%, with 15% of cardiovascular death. The rate of hospitalization for heart failure was 29% and 63% of patients worsened their FC. Conclusions: Follow-up of patients with ATTR-CA expresses the changes undergone by the diagnostic process, with a reduction of invasive studies and time to characterization. The diagnosis of patients at "early stages of the disease" seems to have an impact on mid-term outcomes.

Baseline disease characteristics in Brazilian patients enrolled in Transthyretin Amyloidosis Outcome Survey (THAOS) / Características da polineuropatia amiloidotica familiar ligada à transtirretina em pacientes brasileiros participantes do "Transthyretin Amyloidosis Outcome Survey (THAOS)"

ABSTRACT Transthyretin amyloidosis (ATTR) is characterized by the deposit of mutant or wild-type transthyretin that forms amyloid fibrils, which are extracellularly deposited within tissues and organs. Clinical manifestations of familial amyloid polyneuropathy vary according to the mutation, age at onset and geographical location. This study aimed to describe baseline disease characteristics of Brazilian patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy (ATTR-FAP) enrolled in the Transthyretin Amyloidosis Outcome Survey (THAOS). Methods: The THAOS is an international, noninterventional, longitudinal, observational, web-based registry designed to characterize ATTR. The outcome measures included demographics (age at symptom onset, gender, time from onset of symptoms to diagnosis, family history), genotype, and clinical characteristics (presence of amyloid deposit, frequency of misdiagnosis, presenting symptomatology). The analysis was conducted in a dataset from Brazilian patients (from November 2008 to January 2016). Results: One hundred and sixty participants (52.5% male) were included in the analysis. The majority of participants (90.6%) reported a positive family history of ATTR-FAP Median age at symptom onset was 32.5 years. Val30Met mutation was found in 91.9%. Misdiagnosis was observed in 26.6% of symptomatic patients. Over one-third (35.3%) of the misdiagnosed patients experienced a delay of more than one year before receiving a correct diagnosis. At presentation, 79.7% of the patients had motor, 87.5% sensory and 93.8% autonomic symptoms. Conclusion: ATTR-FAP in Brazil starts early, has a strong family history and the majority has Val30Met mutation. Misdiagnosis is common and the most common presentation is of a sensorimotor and autonomic neuropathy.

RESUMO Amiloidose ligada à transtirretina (ATTR) é caracterizada por depósito de transtirretina que forma fibrilas amiloides, que são depositadas extracelularmente dentro de tecidos e órgãos. As manifestações clínicas de polineuropatia amiloidótica familiar (ATTR-PAF) variam de acordo com a mutação, idade de início e localização geográfica. Este estudo tem como objetivo descrever as características dos pacientes com ATTR no Brasil, com base nos dados coletados no THAOS. Métodos: THAOS é um registro internacional longitudinal observacional desenhado para caracterizar ATTR. As medidas de desfecho incluíram dados demográficos (idade do início dos sintomas, gênero, tempo do início dos sintomas até diagnóstico, histórico familiar), genotipagem e características clínicas (presença de depósito amiloide, frequências de diagnósticos errôneos, sintomatologia presente). Esta analise foi conduzida com dados de pacientes brasileiros registrados no THAOS de Novembro 2008 a Janeiro de 2016. Resultado: Cento e sessenta pacientes (52,5% homens) foram incluídos na análise. Na maioria dos casos (90,6%) observou-se história familiar positiva de ATTR-FAP A idade média de inicio dos sintomas foi 32,5 anos. A mutação Val30Met foi encontrada em 91,9%. Erros diagnósticos foram observados em 26,6% dos casos sintomáticos. Aproximadamente um terço dos pacientes diagnosticados erroneamente tiveram atraso de mais de um ano para receber um diagnostico correto. No momento do diagnóstico 79,7% dos pacientes possuíam sintomas motores, 87,5% sintomas sensitivos e 93,8% sintomas autonômicos. Conclusão: No brasil a ATTR-FAP tem início precoce, historia familiar fortemente positiva e em sua maioria são portadores da mutação Val30Met. Erros diagnósticos são comuns e a apresentação mais comum é polineuropatia sensitivo-motora com disautonomia.

Tafamidis, a Noninvasive Therapy for Delaying Transthyretin Familial Amyloid Polyneuropathy: Systematic Review and Meta-Analysis

BACKGROUND AND PURPOSE: Tafamidis functions to delay the loss of function in transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP), which is a rare inherited amyloidosis with progressive sensorimotor and autonomic polyneuropathy. This systematic literature review and meta-analysis evaluated the efficacy and safety of tafamidis in TTR-FAP patients, with the aim of improving the evidence-based medical evidence of this treatment option for TTP-FAP. METHODS: A systematic search of the English-language literature in five databases was performed through to May 31, 2018 by two reviewers who independently extracted data and assessed the risk of bias. We extracted efficacy and safety outcomes and performed a meta-analysis. Statistical tests were performed to check for heterogeneity and publication bias. RESULTS: The meta-analysis identified six relevant studies. The tafamidis group showed smaller changes from baseline in the Neuropathy Impairment Score–Lower Limbs [mean difference (MD)=−3.01, 95% confidence interval (CI)=−3.26 to −2.75, p < 0.001] and the Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy total quality of life score (MD=−6.67, 95% CI=−9.70 to −3.64, p < 0.001), and a higher modified body mass index (MD=72.45, 95% CI=69.41 to 75.49, p < 0.001), with no significant difference in total adverse events [odds ratio (OR)=0.69, 95% CI=0.35 to 1.35, p=0.27]. The incidence of adverse events did not differ between tafamidis and placebo treatment except for fatigue (OR=0.13, 95% CI=0.02 to 0.72, p=0.02) and hypesthesia (OR=0.16, 95% CI=0.03 to 0.92, p=0.04). CONCLUSIONS: This systematic review and meta-analysis has demonstrated that tafamidis delays neurologic progression and preserves a better nutritional status and the quality of life. The rates of adverse events did not differ between the patients in the tafamidis and placebo groups. Tafamidis might be a safer noninvasive option for patients with TTR-FAP.

Brazilian consensus for diagnosis, management and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy / Consenso Brasileiro para o diagnóstico, manejo e tratamento da Polineuropatia Amiloidótica Familiar associada à Transtirretina

ABSTRACT Transthyretin familial amyloid polyneuropathy is an autosomal dominant inherited sensorimotor and autonomic polyneuropathy, which if untreated, leads to death in approximately 10 years. In Brazil, liver transplant and tafamidis are the only disease-modifying treatments available. This review consists of a consensus for the diagnosis, management and treatment for transthyretin familial amyloid polyneuropathy from the Peripheral Neuropathy Scientific Department of the Brazilian Academy of Neurology. The first and last authors produced a draft summarizing the main views on the subject and emailed the text to 10 other specialists. Relevant literature on this subject was reviewed by each participant and used for the individual review of the whole text. Each participant was expected to review the text and send a feedback review by e-mail. Thereafter, the 12 panelists got together at the city of Fortaleza, discussed the controversial points, and reached a consensus for the final text.

RESUMO Polineuropatia amiloidótica familiar é uma polineuropatia sensitivo-motora e autonômica de herança autossômica dominante, que caso não seja tratada leva a morte em aproximadamente 10 anos. O transplante de fígado e o tafamidis são os únicos tratamentos disponíveis no Brasil. Essa revisão consiste em um consenso do Departamento Científico de Neuropatias Periféricas da Academia Brasileira de Neurologia. O primeiro e último autores produziram um texto resumindo os principais aspectos sobre o tema e enviaram para os outros 10 especialistas por email. A literatura relevante sobre o assunto foi revisada por cada participante e utilizada para revisão individual do texto. Foi esperado que cada participante revisasse o texto e enviasse suas sugestões por e-mail. Finalmente, os 12 panelistas se encontraram na cidade de Fortaleza para discutir os pontos controversos e chegar a um consenso sobre texto final.

Qualidade de vida relacionada ao transplante de fígado em polineuropatia amiloidótica familiar: uma revisão sistemática / Quality of life related to liver transplantation in familial amyloidotic polyneuropathy: a systematic review

Objetivos: Avaliar o impacto do transplante de fígado sobre a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) em pacientes com polineuropatia amiloidótica familiar (PAF). Métodos: Uma revisão sistemática da literatura foi realizada até dezembro de 2015 em bases de dados eletrônicas. Os desfechos avaliados referem-se às dimensões físicas e mentais analisadas nos questionários de QVRS. Resultados: Seis estudos foram selecionados para revisão. Antes e após o transplante de fígado, os pacientes com PAF apresentaram QVRS significativamente pior em comparação com a população geral, composta por pessoas com doenças crônicas ou de pacientes sem PAF transplantados. Quatro anos após o transplante, os domínios de bem-estar físico e emocional também foram significativamente menores para os pacientes com PAF. A comparação entre os períodos pré e pós-transplante mostrou uma melhora no componente mental de pacientes sem PAF e piora em PAF. O componente físico apresentou melhora para ambos os grupos, embora tenha sido significativamente maior no grupo sem PAF. Em comparação com pacientes com PAF que não receberam transplante, apenas o componente físico mostrou uma diferença significativa 12 meses após o transplante de fígado para o grupo com PAF que recebeu o transplante. Conclusão: Pacientes com PAF apresentaram piores escores de QVRS em comparação com os pacientes sem PAF que receberam transplante e a população controle. Dentre os pacientes com PAF (com e sem transplante), o transplante de fígado não apresentou impacto significativo sobre o componente mental da qualidade de vida.

Objectives: To assess the impact of liver transplantation on health-related quality of life (HRQoL) of patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP). Methods: A systematic literature review was conducted until December 2015 in electronic databases. The outcomes assessed were physical and mental dimensions assessed in HRQoL questionnaires. Results: Six studies were selected for review. Before and after liver transplantation, patients with FAP showed a significantly worse HRQoL when compared to the overall control population, chronic diseases, and non-FAP transplanted patients. Four years after transplantation, the physical and emotional well-being domains were also significantly lower for patients with FAP. The comparison between pre- and post-transplantation periods showed an improvement in the mental component of non-FAP patients and FAP worsening. The physical component showed an improvement for both groups, although it was significantly higher in the non-FAP group. When compared to non-transplanted FAP patients, only the physical component showed a significant difference 12 months after liver transplantation for the transplanted FAP group. Conclusion: FAP patients showed worse HRQoL scores when compared to non-FAP transplanted patients and the control population. Among FAP patients (between transplanted and non-transplanted patients), liver transplantation did not show a significant impact on the mental component of quality of life.

Frequency of Cardiovascular Involvement in Familial Amyloidotic Polyneuropathy in Brazilian Patients / Frequência de Envolvimento Cardiovascular na Polineuropatia Amiloidótica Familiar em Pacientes Brasileiros

Background:Familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) is a rare disease diagnosed in Brazil and worldwide. The frequency of cardiovascular involvement in Brazilian FAP patients is unknown.Objective:Detect the frequency of cardiovascular involvement and correlate the cardiovascular findings with the modified polyneuropathy disability (PND) score.Methods:In a national reference center, 51 patients were evaluated with clinical examination, electrocardiography (ECG), echocardiography (ECHO), and 24-hour Holter. Patients were classified according to the modified PND score and divided into groups: PND 0, PND I, PND II, and PND > II (which included PND IIIa, IIIb, and IV). We chose the classification tree as the statistical method to analyze the association between findings in cardiac tests with the neurological classification (PND).Results:ECG abnormalities were present in almost 2/3 of the FAP patients, whereas ECHO abnormalities occurred in around 1/3 of them. All patients with abnormal ECHO also had abnormal ECG, but the opposite did not apply. The classification tree identified ECG and ECHO as relevant variables (p < 0.001 and p = 0.08, respectively). The probability of a patient to be allocated to the PND 0 group when having a normal ECG was over 80%. When both ECG and ECHO were abnormal, this probability was null.Conclusions:Brazilian patients with FAP have frequent ECG abnormalities. ECG is an appropriate test to discriminate asymptomatic carriers of the mutation from those who develop the disease, whereas ECHO contributes to this discrimination.

Fundamento:A polineuropatia amiloidótica familiar (PAF) é uma doença rara diagnosticada no Brasil e no mundo. A frequência de envolvimento cardiovascular em pacientes brasileiros com PAF é desconhecida.Objetivos:Detectar a frequência de envolvimento cardiovascular e correlacionar os achados cardiovasculares com o escore PND (Polyneuropathy Disability Score) modificado.Métodos:Em um centro de referência nacional, 51 pacientes foram avaliados com exame clínico, eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e Holter de 24 horas. Os pacientes foram classificados de acordo com o escore PND modificado e divididos em grupos: PND 0, PND I, PND II e PND > II (que incluiu o PND IIIa, IIIb e IV). Nós escolhemos a árvore de classificação como o método estatístico para analisar a associação entre achados nos exames cardiovasculares e a classificação neurológica (PND).Resultados:Anormalidades no ECG estiveram presentes em quase 2/3 dos pacientes com PAF, enquanto que anormalidades no ECO ocorreram em cerca de 1/3 deles. Todos os pacientes com ECO anormal também apresentaram ECG anormal, mas o oposto não ocorreu. A árvore de classificação identificou o ECG e o ECO como variáveis relevantes (p < 0,001 e p = 0,08, respectivamente). A probabilidade de um paciente estar no grupo PND 0 quando apresentava um ECG normal foi superior a 80%. Quando ambos o ECG e o ECO eram anormais, essa probabilidade era nula.Conclusões:Pacientes brasileiros com PAF apresentam anormalidades frequentes ao ECG. O ECG é um bom exame para discriminar portadores assintomáticos da mutação daqueles que desenvolveram a doença, enquanto que o ECO contribui para esta discriminação.

Clinical pathology and molecular genetics on familial amyloidotic polyneuropathy / 北京大学学报(医学版)

75%). Immunoglobulin ? and ? chains as well as TTR positive deposits were not demostrated in the accumulated amyloid material. There was neither TTR nor apolopoprotein A1 coding gene mutation detected in the proband and her son. Conclusion: The pathological findings demonstrated existence of a FAP. However, the immuno pathological and genetic results could not classified the type of this FAP family. Further genetic studies are required to identify it.