Rol de la neuroglia en el trastorno del espectro autista / Role of neuroglia in autism spectrum disorder

RESUMEN: El trastorno del espectro autista (TEA) se caracteriza por presentar déficits persistentes en la comunicación y en la interacción social. Además, patrones de comportamiento, intereses o actividades de tipo restrictivo o repetitivo. Su etiología es compleja y heterogenia, y los mecanismos neurobiológicos que dan lugar al fenotipo clínico aún no se conocen por completo. Las investigaciones apuntan a factores genéticos y ambientales que afectan el cerebro en desarrollo. Estos avances coinciden con un aumento en la comprensión de las funciones fisiológicas y el potencial patológico de la neuroglia en el sistema nervioso central (SNC) que llevó a la noción de la contribución fundamental de estas células en el TEA. Así, el objetivo de este artículo fue revisar brevemente los factores de riesgo clave asociados al TEA y luego, explorar la contribución de la neuroglia en este trastorno. Se destaca el rol de los astrocitos, los microglocitos y los oligodendrocitos en el control homeostático del SNC, en la regulación inmunitaria del cerebro y en la mielinización axonal, así como el mal funcionamiento y las alteraciones morfológicas de estas células en los cerebros autistas.

SUMMARY: Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by persistent deficits in communication and social interaction, as well as restrictive or repetitive activities or interests. Its etiology is complex and heterogeneous, and the neurobiological mechanisms that give rise to the clinical phenotype are not yet fully understood. Research points to genetic and environmental factors that affect the developing brain. These advances are consistent with an enhanced understanding of the physiological functions and pathological potential of neuroglia in the central nervous system (CNS) which supports the conclusion of the contribution of these cells in ASD. Therefore, the objective of this article was to briefly review the key risk factors associated with ASD and then explore the contribution of glia in this disorder. The role of astrocytes, microgliocytes and oligodendrocytes in the homeostatic control of the CNS in the immune regulation of the brain and in axonal myelination, as well as malfunction and morphological alterations of these cells in autistic brains are emphasized.

Os possíveis papéis da S100B na esquizofrenia / Potential roles of S100B in schizophrenia

Evidências científicas do aumento da concentração da proteína S100B no sangue de pacientes esquizofrênicos são muito consistentes. No passado essa informação era principalmente considerada como reflexo da disfunção astroglial ou da barreira hematoencefálica. MÉTODOS: Pesquisa de publicações no PubMed até o dia 15 de junho de 2011 visando estabelecer potenciais ligações entre a proteína S100B e as hipóteses correntes da esquizofrenia. RESULTADOS: A S100B está potencialmente associada com as hipóteses dopaminérgica e glutamatérgica. O aumento da expressão de S100B tem sido detectado em astrócitos corticais em casos de esquizofrenia paranoide, enquanto se observa uma redução da expressão em oligodendrócitos na esquizofrenia residual, dando suporte à hipótese glial. Recentemente, a hipótese da neuroinflamação da esquizofrenia tem recebido atenção crescente. Nesse sentido, a S100B pode funcionar como uma citocina secretada por células gliais, linfócitos CD8+ e células NK, levando à ativação de monócitos e microglia. Além disso, a S100B apresenta propriedades do tipo adipocina e pode estar desregulada na esquizofrenia, devido a distúrbios da sinalização de insulina, levando ao aumento da liberação de S100B e ácidos graxos do tecido adiposo. CONCLUSÃO: A expressão de S100B em diferentes tipos celulares está envolvida em muitos processos regulatórios. Atualmente, não pode ser respondido qual mecanismo relacionado à esquizofrenia é o mais importante

Scientific evidence for increased S100B concentrations in the peripheral blood of acutely ill schizophrenia patients is consistent. In the past, this finding was mainly considered to reflect astroglial or blood-brain barrier dysfunction. METHODS: Using Entrez, PubMed was searched for articles published on or before June 15, 2011, including electronic early release publications, in order to determine other potential links between S100B and current hypotheses for schizophrenia. RESULTS: S100B is potentially associated with the dopamine and glutamate hypotheses. Supporting the glial hypothesis, an increased expression of S100B has been detected in cortical astrocytes of paranoid schizophrenia cases, while decreased oligodendrocytic expression has been observed in residual schizophrenia. Recently, the neuroinflammation hypothesis of schizophrenia has gained attention. S100B may act as a cytokine after secretion from glial cells, CD8+ lymphocytes and NK cells, activating monocytes and microglial cells. Moreover, S100B exhibits adipokine-like properties and may be dysregulated in schizophrenia due to disturbances in insulin signaling, leading to the increased release of S100B and free fatty acids from adipose tissue. DISCUSSION: Dysregulation of pathways related to S100B appears to play a role in schizophrenia. However, S100B is expressed in different cell types and is involved in many regulatory processes. Currently, "the most important" mechanism related to schizophrenia cannot be determined

Sporadic amyotrophic lateral sclerosis: new hypothesis regarding its etiology and pathogenesis suggests that astrocytes might be the primary target hosting a still unknown external agent / Esclerosis lateral amiotrófica esporádica: nueva hipótesis relacionada con su etiología y patogenia que sugiere que los astrocitos podrían ser el blanco primario alojando un agente nocivo aun desconocido

This article briefly describes the already known clinical features and pathogenic mechanisms underlying sporadic amyotrophic lateral sclerosis, namely excitoxicity, oxidative stress, protein damage, inflammation, genetic abnormalities and neuronal death. Thereafter, it puts forward the hypothesis that astrocytes may be the cells which serve as targets for the harmful action of a still unknown environmental agent, while neuronal death may be a secondary event following the initial insult to glial cells. The article also suggests that an emergent virus or a misfolded infectious protein might be potential candidates to accomplish this task.

El artículo presente describe, brevemente, las características clínicas y los mecanismos patogénicos de la esclerosis lateral amiotrófica esporádica, tales como la excitotoxicidad, el stress oxidativo, el daño proteico, la inflamación, las anormalidades genéticas y la muerte neuronal. Luego de ello, sugiere la posibilidad hipotética de que los astrocitos podrían ser el blanco primario de la acción de una agente ambiental, externo, aún desconocido, y que la muerte neuronal aconteciera secundariamente a ese daño astrocitario inicial. El artículo concluye discutiendo la posibilidad de que un virus ambiental o endógeno o una proteína mal plegada, que adquiriera características de infectividad, puedan ser la causa de la enfermedad.

Efecto del 3-nitropropionato sobre el metabolismo del lactato y del acetato en neuronas y astrocitos crecidos in vitro en concentraciones perinatales / Efeito do 3-nitropropionato sobre o metabolismo do lactato e do acetato em neuronios e astrocitos crescidos in vitro em concentrações perinatales / 3-Nitropropionate effect on the lactate and acetate metabolism of neurons and astrocytes grown in vitro with perinatal concentrations

Las reacciones anapleróticas son un mecanismo metabólico esencial para la continuidad postnatal del desarrollo cerebral, contribuyendo en procesos que requieren sustratos sintetizados a partir de intermediarios del ciclo de Krebs; sin embargo, se desconoce su papel en el neonato durante la prelactancia. Objetivo. Estimar la capacidad anaplerótica de neuronas y astrocitos crecidos in vitro. Materiales y métodos. Se midió el efecto del 3-nitropropionato (3-NPA)(2 mM), un inhibidor de Succinato Deshidrogenasa (SDH) sobre el metabolismo oxidativo y lipogénico de 14C derivados de acetato y lactato en concentraciones perinatales. Resultados. A pesar de la presencia del 3-NPA, se mantuvieron las velocidades de oxidación del lactato en neuronas y astrocitos en un 40 y 73% respectivamente y la lipogénesis en un 53 y 52% respectivamente. Con el acetato, la oxidación en neuronas y astrocitos se mantuvo en un 15 y 63% respectivamente, en tanto que la lipogénesis se mantuvo en astrocitos y aumentó en neuronas en un 174% (p<0,05). Todo esto comparado con sus respectivos controles sin inhibidor...

3-Nitropropionate effect on the lactate and acetate metabolism of neurons and astrocytes grown in vitro with perinatal concentrations.Anaplerotic reactions are an essential metabolic mechanism for the postnatal continuity of the brain development, contributing in processes that require substrates synthesized from Krebs cycle intermediates; however, their role during the presuckling period in theneonate is unknown. Objective. To estimate the anaplerotic capacity of neurons and astrocytes grown in vitro under perinatal conditions.Materials and methods. The effect of 3-nitropropionate (3-NPA)(2 mM) an inhibitor of the succinate dehydrogenase (SDH) on the oxidative and lipogenic metabolism of 14C-derived from acetate and lactate in perinatal concentrations. The results were compared with itsrespective controls without inhibitor. Results. In spite of the presence of 3-NPA, respiratory activity with lactate was 40% in neurons and73% in astrocytes, the lipogenesis was 53% in neurons and 52% in astrocytes. With acetate, the oxidation in neurons was 15% and 63% in astrocytes, lipogenesis was maintained in astrocytes but in neurons it increased up to 174% (p<0.05). Conclusions. These results demonstrate that in spite the oxalacetate depletion generated by 3-NPA, neurons as well as astrocytes are able to maintain the energeticmetabolism and the lipid synthesis using lactate or acetate thanks to the anaplerotic activity in the presuckling period. Additionally, astrocytes showed a capacity of buffering the effects of 3-NPA on the oxidation process greater than the neuron capacity. Neurons and astrocytes revealed a better capacity of directing acetate for lipid synthesis, activating the cytosolic acetyl-CoA synthetase pathway...

Efeito do 3-nitropropionato sobre o metabolismo do lactato e do acetato em neuronios e astrocitos crescidos in vitro em concentrações perinatales. As reações anapleróticas são um mecanismo metabólico essencial para a continuidade pos-natal do desenvolvimento cerebral,contribuindo nos processos que precisam substratos sintetizados a partir de intermediários do ciclo de Krebs. Embora, seu papel é desconhecido no neonato durante a prelactancia. Objetivo. Estimar a capacidade anaplerótica de neuronios e astrocitos crescidos in vitro.Materiais e métodos. Quantificou-se o efeito do 3-nitropropionato (3-NPA)(2 mM), um inibidor do Succinato Deshidrogenasa (SDH), sobre o metabolismo oxidativo e lipogénico de 14C derivados de acetato e lactato em concentrações perinatais. Resultados. A pesar da presença do 3-NPA, mantiveram-se as velocidades de oxidação do lactato em neuronas e astrocitos num 40 e 73% respectivamente e a lipogenesis em 53 e 52% respectivamente. Com o acetato, a oxidação em neuronas e astrocitos mantive-se num 15 a 63% respectivamente, no em tanto, a lipogénesis mantive-se em astrocitos e aumento em neuronas num 174% (p<0,05). Tudo o anterior comparado com seus respectivos controles sem inibidor. Conclusões. Estes resultados demonstram que a pesar da depleção do oxalacetato gerada pelo 3-NPA,as neuronas como os astrocitos são capazes de manter na prelactancia o metabolismo energético e a síntese de lípidos empregando lactato ou acetato devido à atividade anaplerótica. Adicionalmente, os astrocitos demonstraram ter maior capacidade de amortecer os efeitos do 3-NPA sobre a oxidação que as neuronas. As neuronas e os astrocitos apresentaram uma maior capacidade de dirigir o acetato para a síntese de lipídeos, ativando a via Acetil-CoA sintetasa citosólica...

Differential astroglial responses in the spinal cord of rats submitted to a sciatic nerve double crush treated with local injection of cultured Schwann cell suspension or lesioned spinal cord extract: implications on cell therapy for nerve repair

PURPOSE: Reactive astrocytes are implicated in several mechanisms after central or peripheral nervous system lesion, including neuroprotection, neuronal sprouting, neurotransmission and neuropathic pain. Schwann cells (SC), a peripheral glia, also react after nerve lesion favoring wound/repair, fiber outgrowth and neuronal regeneration. We investigated herein whether cell therapy for repair of lesioned sciatic nerve may change the pattern of astroglial activation in the spinal cord ventral or dorsal horn of the rat. METHODS: Injections of a cultured SC suspension or a lesioned spinal cord homogenized extract were made in a reservoir promoted by a contiguous double crush of the rat sciatic nerve. Local injection of phosphate buffered saline (PBS) served as control. One week later, rats were euthanized and spinal cord astrocytes were labeled by immunohistochemistry and quantified by means of quantitative image analysis. RESULTS: In the ipsilateral ventral horn, slight astroglial activations were seen after PBS or SC injections, however, a substantial activation was achieved after cord extract injection in the sciatic nerve reservoir. Moreover, SC suspension and cord extract injections were able to promote astroglial reaction in the spinal cord dorsal horn bilaterally. Conclusion: Spinal cord astrocytes react according to repair processes of axotomized nerve, which may influence the functional outcome. The event should be considered during the neurosurgery strategies.

OBJETIVO: Astrócitos reativos participam de vários mecanismos após lesões do sistema nervoso central e periférico, os quais incluem neuroproteção, brotamento neuronal, neurotransmissão e dor neuropática. As células de Schwann (CS), um tipo de glia periférica, também reagem com a lesão do nervo, podendo interferir com o reparo e cicatrização, crescimento de fibras e regeneração neuronais. Investigamos aqui a possibilidade da terapia celular para o reparo do nervo ciático poder alterar o padrão da ativação astrocitária nos cornos anterior e posterior da medula espinal do rato. MÉTODOS: Suspensão de CS cultivadas ou extrato homogeneizado de medula espinal lesada de rato foram inoculados num reservatório feito a partir de dois esmagamentos aplicados no nervo ciático do rato distantes 0,5mm entre si. Injeção local de salina tamponada serviu como controle. Os ratos foram mortos uma semana após e os astrócitos da medula espinal marcados por método imunohistoquímico e quantificados por análise de imagem. RESULTADOS: No corno anterior da medula, ipsilateral à lesão, ativação astrocitária leve foi vista após as injeções de tampão ou CS, entretanto, ativação celular intensa foi observada nesta região com a inoculação neural do extrato homogeneizado de tecido medular lesado. Adicionalmente, as inoculações de CS e de extrato homogeneizado de tecido medular promoveram forte reação astrocitária no corno dorsal da medula espinal, bilateralmente. CONCLUSÕES: Os astrócitos da medula espinal reagem em função do processo de reparo do nervo lesado, o que pode influenciar o resultado funcional esperado, algo que deve ser considerado durante o planejamento da estratégia neurocirúrgica.