Muerte súbita y secuenciación de siguiente generación. Revisión bibliográfica / Sudden death and next generation sequencing. A review

Introducción: la muerte súbita se trata de un evento fatal e imprevisible. Realizada la autopsia y estudios complementarios, en ausencia de otros hallazgos que expliquen la causa de muerte, se clasifica como muerte súbita inexplicada. Siendo recomendable en estos casos realizar análisis genéticos, especialmente con metodologías de secuenciación de siguiente generación, las que permiten explicar un porcentaje importante de estos casos. Objetivo: analizar las publicaciones más relevantes sobre secuenciación de siguiente generación, aplicada a la autopsia molecular, para determinar aquellas muertes súbitas inexplicables relacionadas a cardiomiopatías y canalopatías. Metodología: se realizó la búsqueda en PubMed del Instituto Nacional de Salud usando palabras clave en inglés y español: NGS, muerte súbita, autopsia molecular y sus combinaciones. Además, se realizaron búsquedas en OMIN y ClinVar relacionada a las diferentes afecciones cardiacas relacionadas a muerte súbita. Los criterios de inclusión: artículos completos en español e inglés de libre acceso, con antigüedad máxima de diez años, realizados en cualquier área geográfica y que trataran sobre la temática. Resultados: para secuenciación de siguiente generación, muerte súbita se encontraron más de 22000 y 65000 publicaciones, respectivamente. En cambio, al combinar las palabras clave se recuperaron 74 trabajos, según los criterios de inclusión y objetivo del trabajo se revisaron 67 artículos. La aplicación de las plataformas de secuenciación en la investigación de casos de muerte súbita tomo auge en el 2014 y en poco tiempo, demostraron su versatilidad para el análisis de una gran cantidad de genes simultáneamente, de forma rápida y a bajo costo. Conclusiones: las patologías asociadas a muerte súbita son múltiples, complejas y pueden generar fenotipos variables que dificultan el análisis genético de las mismas. Las plataformas de secuenciación de siguiente generación son sumamente útiles en los casos de muerte súbita inexplicada, además permiten la identificación de variantes genéticas en familiares para la implementación de medidas preventivas...(AU)

La autopsia molecular en la muerte súbita cardiaca / Molecular autopsy in sudden cardiac death

Resumen Actualmente hay un porcentaje importante de autopsias que quedan sin un diag nóstico concluyente del fallecimiento, especialmente cuando este evento letal se produce súbitamente. El análisis genético se ha ido incorporando recientemente al campo de la medicina forense, sobre todo en aquellos pacientes que han fallecido de forma repentina, y donde no se identifica causa concluyente del fallecimiento tras una autopsia médico-legal completa. En estos casos las enfermedades eléctricas primarias son las principales responsables del fallecimiento. Hasta la fecha se han descrito más de 40 genes asociados a afecciones arritmogénicas causantes de muerte súbita cardiaca. Las principales enfermedades arritmogénicas son el síndrome de QT largo y la taquicardia ventricular; estudios genéticos post-mortem no solo permiten llevar a cabo un diagnóstico de la causa del fallecimiento, sino que también permiten una traslación clínica hacia los familiares, focalizado en la identificación precoz de individuos en riesgo de síncope, así como adopción de medidas terapéuticas personalizadas para la prevención de un episodio arrítmico letal.

Abstract Currently, there are a significant percentage of autopsies left without a conclusive diagnosis of death, especially when this lethal event occurs suddenly. Genetic analysis has been recently incorporated into the field of forensic medicine, especially in patients with sudden death and where no conclusive cause of death is identified after a complete medical- legal autopsy. Inherited arrhythmogenic diseases are the main cause of death in these cases. To date, more than 40 genes have been associated with arrhythmogenic disease, and causing sudden cardiac death has been described. The main arrhythmogenic diseases are Long QT Syndrome, Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia, Brugada Syndrome, and Short QT Syndrome. These post-mortem genetic studies, not only allow a diagnosis of the cause of death, but also allow a clinical translation in relatives, focusing on the early identification of individuals at risk of syncope, as well as adopting personalised therapeutic measures for the prevention of a lethal arrhythmic episode.

Autopsia molecular en muerte súbita cardíaca neonatal mediante secuenciación de siguiente generación (NGS): presentación de un caso / Molecular autopsy in neonatal sudden cardiac death by next generation sequencing (NGS): presentation of a case

Presentamos un caso de muerte súbita de una lactante de tres meses de edad. La autopsia reveló una miocardiopatía hipertrófica y la muestra de sangre del cordón umbilical almacenada fue utilizada para análisis molecular. Mediante la secuenciación de siguiente generación (NGS) de 4813 genes (exoma clínico), se identificó una variante patogénica en el gen ELAC2, (c.210_222 del p.Gly71ThrfsTer26) en estado heterocigoto y otra variante probablemente patogénica en el mismo gen (c.1177C>T p.His393Tyr) en estado heterocigoto, asociadas con miocardiopatía hipertrófica. Adicionalmente, se identificó una variante patogénica en el exón 358 del gen TTN, (c.104515C>T, het p.Arg34839X) y una VUS (variante de significado incierto) en el gen MYPN (c.2428C>T, p.Arg810Cys), la cual podría tener un efecto aditivo en el fenotipo de la paciente. Así mismo se observa un polimorfismo de riesgo en el exón 16 en el gen LRP8, asociado con enfermedad coronaria (CAD) e infarto de miocardio prematuros (MI) (NM_017522: c.2066G>A, het, p.R689Q). La cardiopatía hereditaria es una causa probable de muerte súbita cardiaca, el análisis molecular por NGS puede ayudar a realizar un diagnóstico precoz para predecir a edad temprana pacientes con riesgo potencial de muerte súbita cardiaca así como un asesoramiento genético dirigido.

We present the case of sudden death in a three month old female infant. The girl died of sudden death, and the autopsy revealed a hypertrophic cardiomyopathy as the underlying alteration. The stored umbilical cord blood sample was used for molecular analysis. A pathogenic heterocigous variant in ELAC2 (c.210_222del, p.Gly71ThrfsTer26), and another probably pathogenic variant in the same gene ( c.1177C> T p.His393Tyr,het) associated with hypertrophic cardiomyopathy was identified. In addition, a pathogenic variant is identified in exon 358 of the TTN gene (c.104515C> T, het p.Arg34839X,het) and a VUS (variant of uncertain significance) in the MYPN gene (c.2428C> T, p.Arg810Cys,het), which may have an additive effect on the patient's phenotype. A risk polymorphism at exon 16 in the LRP8 gene, associated with premature coronary artery disease (CAD) and premature myocardial infarction (MI) (NM_017522: c.2066G> A, het, p.R689Q) was also found. Hereditary heart disease is a probable cause of sudden cardiac death, molecular analysis by NGS can help an early diagnosis and to predict at an early age, the risk of sudden cardiac death as well as directed genetic counseling.

Canalopatías en muerte súbita: Relevancia clínica de autopsia molecular / Channelopathies in sudden death: Clinical relevance of molecular autopsy

ResumenLas canalopatías abarcan una serie síndromes arrítmicos caracterizados por una presentación inicial de muerte súbita o síncope, en personas en su mayoría jóvenes y conocidas sanas, que poseen una autopsia normal. Éstas se deben a mutaciones en los genes que codifican para canales iónicos de los miocitos cardíacos, así como las proteínas asociadas a si funcionamiento o traducción. Dada su asociación hereditaria, los familiares podrían tener un riesgo aumentado de presentar el trastorno pese a estar asintomáticas. Allí radica la importancia del mapeo genético en aquellas autopsias en las que no se ha identificado la causa de muerte. La autopsia molecular permite buscar e identificar estas mutaciones y correlacionar la muerte súbita con una canalopatía. Lo cual resulta esencial para la evaluación del riesgo y la prevención de otro episodio de muerte súbita cardíaca en familiares portadores.En este artículo se exponen las canalopatías más importantes asociadas a muerte súbita, y el impacto del mapeo genético en la prevención y manejo en familiares portadores.

AbstractChannelopathies include a series of syndromes characteristic of an initial presentation of sudden death or syncope, in persons mostly young and known healthy, who have a normal autopsy. These are due to mutations in the genes encoding ionic channels of cardiac myocytes, as well as the proteins associated with whether functioning or translation. Because of their hereditary association, relatives may be at increased risk of developing the disorder despite being asymptomatic. There lies the importance of genetic mapping in those autopsies in which the cause of death has not been identified. Molecular autopsy allows searching and identifying these mutations and correlating sudden death with a channelopathy. This is essential for the evaluation of risk and prevention of another episode of sudden cardiac death in family members. This article discusses the most important channelopathies associated with sudden death, and the impact of genetic mapping on prevention and management in family members.