Papel de las poliaminas en la transducción de señales intracelulares: posibles proyec­ciones de uso clínico en el manejo de las distrofias musculares por medio de su inhibi­ción con difluorometilornitina / Polyamines role in intracellular signals transduction: possible projections for clinical use in muscular dy strophies ' management through its inhibition with difluoromethylornithine

Las distrofias musculares de origen genético son muy diversas y, tanto su diagnóstico preciso como su manejo, suponen un reto importante. En cuanto a este último aspecto, no obstante el desarrollo en proceso de nuevas estrategias a nivel molecular para su tratamiento, las herramientas con que se cuenta para este propósito son limitadas, y pocas veces pueden influir de manera efectiva para evitar el deterioro progresivo que muchos de estos pacientes experimentan. Además, las terapias de última generación no abarcan la gran diversidad de estas patologías y no se espera que estén disponibles a corto plazo para la mayoría de los pacientes. El propósito del artículo es mostrar el papel de las poliaminas, actores ubicuos en el metabolismo in­ tracelular tal vez poco conocidos; cómo están involucrados en los procesos fisiológicos y patológicos, y cómo también pudiesen estar involucrados en la fisiopatología de las distrofias musculares. Su inhi­bición controlada, mediante Difluorometilornitina (DFMO), pudiese constituir un mecanismo para en­ lentecer o eliminar el deterioro muscular de estos pacientes, al utilizarse como una herramienta dentro del arsenal de las ya existentes

Muscular dystrophies of genetic origin are very diverse and, both their precise diagnosis and their management represent an important challenge. Regarding this last aspect, despite the development in process of new strategies at the molecular level for its treatment, the tools available for this pur­ pose are limited, and can rarely influence effectively to avoid the progressive deterioration that many of these patients experience. In addition, the lates t­generation therapies do not cover the great diversity of these pathologies and are not expected to be available in the short term for most patients. The purpose of the article is to show the role of polyamines, ubiquitous actors in intracellular meta­ bolism, perhaps little known; how they are involved in physiological and pathological processes, and how they could also be involved in the physiopathology of muscular dystrophies. Its controlled inhi­ bition, by difluoromethylilitin (DFMO), could be a mechanism to slow or eliminate the muscle deterio­ ration of these patients, by being used as a tool within the arsenal of those already existing.

Physical Exercise and Regulation of Intracellular Calcium in Cardiomyocytes of Hypertensive Rats / Exercício Físico e Regulação de Cálcio Intracelular em Cardiomiócitos de Ratos Hipertensos

Abstract Background: Regulation of intracellular calcium (Ca2+) in cardiomyocytes is altered by hypertension; and aerobic exercise brings benefits to hypertensive individuals. Objective: To verify the effects of aerobic exercise training on contractility and intracellular calcium (Ca2+) transients of cardiomyocytes and on the expression of microRNA 214 (miR-214) in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats (SHR). Methods: SHR and normotensive Wistar rats of 16 weeks were divided into 4 groups -sedentary hypertensive (SH); trained hypertensive (TH); sedentary normotensive (SN); and trained normotensive (TN). Animals of the TH and TN groups were subjected to treadmill running program, 5 days/week, 1 hour/day at 60-70% of maximum running velocity for 8 weeks. We adopted a p ≤ 0.05 as significance level for all comparisons. Results: Exercise training reduced systolic arterial pressure in hypertensive rats. In normotensive rats, exercise training reduced the time to 50% cell relaxation and the time to peak contraction and increased the time to 50% decay of the intracellular Ca2+ transients. In SHR, exercise increased the amplitude and reduced the time to 50% decay of Ca2+ transients. Exercise training increased the expression of miR-214 in hypertensive rats only. Conclusion: The aerobic training applied in this study increased the availability of intracellular Ca2+ and accelerated the sequestration of these ions in left ventricular myocytes of hypertensive rats, despite increased expression of miR-214 and maintenance of cell contractility.

Resumo Fundamento: A regulação intracelular de cálcio (Ca2+) em cardiomiócitos é alterada pela hipertensão, e o exercício físico aeróbico traz benefícios para hipertensos. Objetivo: Verificar os efeitos do treinamento físico aeróbico sobre a contratilidade e a concentração intracelular de Ca2+ transitória em miócitos e a expressão do microRNA 214 no ventrículo esquerdo (VE) de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). Métodos: SHR e ratos Wistar normotensos com 16 semanas de idade foram divididos em 4 grupos de 13 animais cada: hipertenso sedentário (HS); hipertenso treinado (HT); normotenso sedentário (NS); normotenso treinado (NT). Os animais dos grupos HT e NT foram submetidos a um programa de treinamento progressivo de corrida em esteira, 5 dias/semana, 1 hora/dia, em intensidade de 60-70% da velocidade máxima de corrida, durante 8 semanas. Adotou-se p ≤ 0,05 como nível de significância em todas as comparações. Resultados: O treinamento físico reduziu a pressão arterial sistólica nos animais hipertensos. Nos animais normotensos, o treinamento físico reduziu o tempo para 50% de relaxamento celular e o tempo para o pico de contração celular, mas aumentou o tempo para 50% de decaimento da concentração intracelular de Ca2+ transitória. Nos animais SHR, o treinamento físico aumentou a amplitude e reduziu o tempo para 50% de decaimento da concentração intracelular de Ca2+ transitória, sem alterar a contratilidade celular. O treinamento físico aumentou a expressão do miR-214 apenas nos animais hipertensos. Conclusão: O treinamento aeróbico utilizado aumenta a disponibilidade e acelera o sequestro de Ca2+ intracelular em miócitos do VE de ratos hipertensos, apesar do aumento da expressão de miR-214 e da manutenção da contratilidade celular.

Hemopoese em desnutrição proteica: caracterização do estroma medular e avaliação da participação do cálcio / Hematopoiesis in protein malnutrition: characterization of bone marrow stroma and evaluation of calcium participation

A desnutrição proteica continua sendo um dos principais problemas nutricionais do mundo. Trabalhos de nosso laboratório e de outros autores evidenciam que entre as alterações presentes na desnutrição proteica, está a alteração do tecido hemopoético, com modificações em componentes da matriz extracelular, alterações no ciclo celular da célula tronco/progenitora hemopoética, redução da produção de precursores hemopoéticos, tanto na série eritrocitária como na série leucocitária, levando a anemia e leucopenia. Os mecanismos de participação do Ca2+ nas células da medula óssea são pouco conhecidos, porém, sabe-se que ele atua no processo de hemopoese. Têm sido descrito que elevações da concentração de Ca2+ citoplasmático induzem a proliferação e diferenciação de células mielóides. A ação dessa via em indivíduos desnutridos também é pouco conhecida. Este estudo tem como objetivo avaliar o estabelecimento da celularidade medular in vitro, bem como investigar mecanismos moleculares envolvidos na proliferação e diferenciação dessa celularidade, além de avaliar a ação do cálcio na presença da interleucina-3 em células-tronco hemopoéticas murinas e sua modulação para avaliar alterações na via das MAPKs. Camundongos C57BL/6, machos e adultos foram submetidos à desnutrição proteica e, após a perda de aproximadamente 20% de seu peso corporal, as células da medula óssea foram colhidas. Essas células foram imunofenotipadas, além de reagirem com anticorpos específicos para caracterização da célula-tronco hemopoética e proteínas da via de sinalização de cálcio intracelular. Observamos que a celularidade do estroma medular em cultura de longa duração de animais desnutridos é alterada, principalmente em células de origem mesenquimal, que aparecem em maior número em desnutridos ao longo dos dias de cultura. Além disso, as ondas de cálcio intracelular estavam diminuídas em animais desnutridos, bem como as proteínas p-PKC, p-PLCy, CAMKII, p-AKT e p-STAT5 não respondem ao estímulo de IL-3, levando a uma deficiência da expressão das MAPK: ERK 1/2, JNK e p38. A desnutrição proteica pode causar alterações na celularidade estromal da medula óssea e na diferenciação das células tronco hemopoéticas pela via das MAPKs estimulada por IL-3

Protein malnutrition remains one of the world's major nutritional problems. Studies from our laboratory and others shown that alterations in protein malnutrition include hemopoietic tissue alterations, changes in extracellular matrix components, changes in the hemopoietic stem/progenitor cell tissue, reduction in the production of hemopoietic precursors, in the erythroid series as in the mieloyd series, leading to anemia and leukopenia. Mechanisms of Ca2+ participation in bone marrow cells are poorly understood, but no hemopoiesis has been developed. Elevations of cytoplasmic Ca2+ concentration in proliferation and differentiation of myeloid cells were included. Such an action through malnourished animals is also a little known. This study aims to evaluate the establishment of cellularity in vitro as well as investigate the molecular involvement in cell proliferation and differentiation, as well as to evaluate the action of calcium in the presence of IL-3 in hemopoietic stem cells and its modulation by analytical evaluations in the MAPKs pathway. C57BL/6, male adult mices were subjected to protein restriction and, after loss of approximately 20% of their body weight, bone marrow cells were harvested. These were immunophenotyped in addition to specific activation terms for the hemopoietic stem cell and intracellular signaling pathway proteins. We observed that the bone marrow cells in long-term culture of malnourished animals is altered, mainly in cells of mesenchymal origin, which appears in greater numbers in undernourished throughout the days of culture. In addition, as intracellular calcium waves decreased in malnourished animals, as well as the p-PKC, p-PLC, CAMKII, p-AKT and p-STAT5 proteins did not respond to IL-3, sugesting expression of the expression of MAPK: ERK 1/2, JNK and p38. Protein malnutrition may have changes in bone marrow capacity and differentiation of hemopoietic stem cells through IL-3-stimulated MAPKs

Disfunção cardíaca induzida por obesidade genética e dietética: modulação pelo trânsito de cálcio / Cardiac dysfunction induced by genetic and dietetic obesity: modulation by calcium handling

Introdução: A obesidade é considerada importante problema de saúde pública e fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Estudos apontam que o trânsito de cálcio (Ca+2) intracelular e extracelular, mecanismo essencial no acoplamento excitação-contração-relaxamento cardíaco, está envolvido nesse processo patológico. Enquanto o influxo de Ca+2 promove aumento da concentração de Ca+2 livre no citosol na fase de contração, a recaptura e a extrusão do Ca+2 são importantes para a diminuição do Ca+2 intracelular durante o relaxamento. Objetivo: Identificar, baseado na literatura científica, a modulação da disfunção cardíaca pelo trânsito de cálcio em modelos de obesidade genética e dietética. Métodos: A busca de artigos em bases de dados eletrônicas foi realizada com palavras-chaves e seus correspondentes em inglês. Resultados: Inicialmente os artigos que apresentassem uma das palavras-chaves no título foram selecionados. Após processo de triagem, foram identificados 23 artigos para leitura na íntegra. Foram selecionados ao debate na seção "Discussão" apenas 18 artigos, visto que apresentaram conteúdo satisfatório sobre o tema abordado. Conclusão: A literatura mostra que a obesidade, genética ou dietética, promove disfunções cardíacas moduladas por diversas alterações no trânsito de Ca+2 intracelular e em suas proteínas regulatórias.

Introduction: Obesity is considered an important public that presents increasing prevalence on a global scene. Obese individuals have greater susceptibility to the development of cardiac disease. Studies show that calcium (Ca2+) handling, essential mechanism in the process contraction-relaxation of the cardiac muscle, is associated with cardiac dysfunction in obesity models. While Ca2+ influx promotes elevation of free Ca2 + concentration in the cytosol in the contraction period, the recapture and extrusion Ca2 + are important to Ca2+ reduction during the relaxation. Objective: To identify, based on scientific literature, modulation of cardiac function by calcium handling impairments in models of genetic and dietetic obesity. Methods: The search for articles in electronic databases was performed with key words. Results: Initially studies that showed in title one of the key words were selected for analysis. 23 articles were obtained for reading in full. Then, 18 relevant articles were identified on cardiac dysfunction in obesity, both genetic and dietary and participation of the intracellular calcium handling. Conclusion: The literature presents that both genetic and dietetic obesity promotes cardiac dysfunction modulated by various changes in traffic intracellular Ca2+ and its regulators protein.