Comparison between 200 mg generic celecoxib hard capsules and Celebra®: bioequivalence study in healthy male and female subjects under fasting conditions after a single dose / Comparação entre celecoxibe genérico de 200 mg em cápsulas duras e Celebra®: estudo de bioequivalência em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, em jejum, após uma dose única

ABSTRACT BACKGROUND AND OBJECTIVES: The objective of this study was to assess the bioequivalence between two 200 mg celecoxib hard capsule formulations administered to healthy male and female participants under fasting conditions with the aim of providing an alternative pharmaceutical product to the reference drug, Celebra®. METHODS: A randomized, open label, single dose, 2x2 crossover trial was conducted with 60 adult healthy subjects under fasting conditions comparing single doses of two celecoxib hard capsules formulation. Pharmacokinetic parameters were calculated following the determination of drugs concentrations in human plasma using a validated liquid chromatography with a tandem mass spectrometer detector method (LC-MS/MS). RESULTS: Statistical analysis provided geometric mean of test/reference ratio, confidence intervals, intra-subject variation coefficient and power of the test to the pharmacokinetic parameters Cmax, AUC0-t, and AUC0-∞. Confidence intervals for the geometric mean (90% CI) of the test/reference drugs for celecoxib were 98.26 to 122.75% for Cmax, 100.27% to 110.78% for AUC0-t, and 96.87% to 110.29% for AUC0-∞. The power of the test found was 95.09% for Cmax, 100.00% for AUC0-t, and 99.99% for AUC0-∞. CONCLUSION: The formulations met the Brazilian standards for interchangeability, as the confidence intervals for Cmax and AUC0-t ratios are within the range of 80% to 125%, thus meeting the requirements of the legislation during market registration. The researched product was approved by the regulatory authorities and became a commercially competitive option to the reference product for the Brazilian population.

RESUMO JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O objetivo deste estudo foi avaliar a bioequivalência entre duas formulações de cápsulas duras de celecoxibe de 200 mg administradas a participantes saudáveis do sexo masculino e feminino em condições de jejum com o objetivo de fornecer um produto farmacêutico alternativo ao fármaco de referência, Celebra®. MÉTODOS: Estudo randomizado, aberto, de dose única e cruzado 2x2. Foi conduzido com 60 indivíduos adultos saudáveis em condições de jejum, comparando doses únicas de duas formulações de cápsulas duras de celecoxibe. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados após a determinação das concentrações dos fármacos no plasma humano usando uma cromatografia líquida validada com um método detector de espectrômetro de massa em tandem (LC-MS/MS). RESULTADOS: A análise estatística forneceu a média geométrica da razão teste/referência, os intervalos de confiança, o coeficiente de variação intra-sujeito e o poder do teste para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, AUC0-t e AUC0-∞. Os intervalos de confiança para a média geométrica (IC 90%) dos fármacos teste/referência para o celecoxibe foram 98,26 a 122,75% para Cmáx, 100,27% a 110,78% para AUC0-t e 96,87% a 110,29% para AUC0-∞. O poder do teste encontrado foi de 95,09% para Cmáx, 100,00% para AUC0-t e 99,99% para AUC0-∞. CONCLUSÃO: As formulações atenderam aos padrões brasileiros de intercambialidade, pois os intervalos de confiança para as razões Cmáx e AUC0-t estão dentro da faixa de 80% a 125%, atendendo, assim, às exigências da legislação para o registro no mercado. O produto pesquisado foi aprovado pelas autoridades regulatórias e tornou-se uma opção comercialmente competitiva ao produto de referência para a população brasileira.

Stability indicating method development and validation for simultaneous estimation of atorvastatin calcium and celecoxib in bulk and niosomal formulation by RP-HPLC

The present work describes development and validation of a specific, sensitive, precise and stability-indicating high-performance liquid chromatographic method of analysis of atorvastatin calcium and celecoxib, both as a bulk drug and in niosomal formulation. The analysis has been performed by using Cosmosil-C18 column (4.6 mm´250 mm, 5 m) at 25 °C using acetonitrile: ammonium acetate buffer pH 5.0: methanol (50:25:25 v/v/v) as mobile phase. The detection was carried out at 277nm with a flow rate of 1.0mL/min. The retention times of Atorvastatin calcium and Celecoxib were 6.195 and 3.989min, respectively. The method was validated according to ICH guidelines, for specificity, precision, linearity, accuracy and robustness. Atorvastatin calcium and Celecoxib were subjected to stress conditions of hydrolysis, oxidation, photolysis and thermal degradation. The degradation was observed in oxidation and acid hydrolysis. The linearity for atorvastatin calcium and celecoxib were in the range of 100-500 µg/mL. The recovery study of atorvastatin and celecoxib were found to be in the range of 98.96 - 99.92% and 98.90-100%, respectively. The proposed method was validated and successfully applied to the estimation of Atorvastatin calcium and Celecoxib in combined in-house niosomal formulation.

O presente trabalho descreve o desenvolvimento e a validação de método de análise por cromatografia de alta eficiência específico, sensível, preciso e indicador de estabilidade de atorvastatina cálcica e celecoxibe, ambos como fármaco e como formulação niosômica. A análise foi realizada utilizando coluna Cosmosil-C18 (4,6 mm´250 mm, 5 m) a 25 °C, e acetonitrila: tampão acetato de amônio pH 5,0: metanol (50:25:25 v/v/v) como fase móvel. A detecção foi realizada a 277 nm, com fluxo de 1,0 mL/min. Os tempos de retenção de atorvastatina cálcica e de celecoxibe foram 6,195 e 3,989 min, respectivamente. O método foi validado de acordo com as regras da ICH para especificidade, precisão, exatidão e robustez. A atorvastatina cálcica e o celecoxibe foram submetidos a condições de estresse por hidrólise, oxidação, fotólise e degradação térmica. A degradação foi observada por oxidação e hidrólise ácida. Observou-se a linearidade da atorvastatina cálcica e do celecoxibe na faixa de 100-500 µg/mL. A recuperação da atorvastatina e do celecoxibe foi observada na faixa de 98,96-99,92% e 98,90-100%, respectivamente. O método proposto foi validado e aplicado com sucesso para a determinação de atorvastatina cálcica e celecoxibe em formulação niosômica caseira combinada.

Função renal, hepática e cardíaca de cães hígidos sob terapia prolongada com celecoxibe / Renal, hepatic and cardiac function in healthy dogs during long-term celecoxib therapy

O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da terapia prolongada com celecoxibe sobre a função renal, hepática e cardíaca em cães hígidos. Foram utilizados 12 cães fêmeas, divididos em 2 grupos: Gcelecoxibe: terapia com celecoxibe, na dose de 5mg kg-1 por via oral, a cada 12 horas, durante 20 dias (peso médio de 8,9±1,6); Gcontrole: terapia com placebo, a cada 12 horas, por via oral, 20 dias (peso médio de 9,8±1,8). O exame físico, a função renal (urinálise; gamaglutamil transpeptidase -GGT e sódio urinários; ureia, creatinina, sódio e potássio séricos; e clearance endógeno de creatinina), tempo de coagulação (TC), biomarcadores cardíacos (creatinofosfoquinase -CK e creatinofosfoquinase fração MB- CK-MB) e função hepática (alanina aminotransferase -ALT, aspartato aminotransferase -AST e albumina) foram avaliados antes, aos 5, 10 e 20 dias (T0, T5, T10 e T20) do tratamento. No Gcelecoxibe, os valores de clearance de creatinina revelaram diminuição significativa no T20, em relação ao T0 e T5, bem como redução em relação ao Gcontrole em T10 e T20. A urinálise, sódio, potássio, ureia e creatinina séricos, enzima GGT urinária e o TC não apresentaram variação entre os momentos ou grupos avaliados. Houve aumento significativo de CK-MB no T20 e ALT no T5, T10 e T20 no Gcelecoxibe, entretanto, com valores dentro da normalidade para cães. Conclui-se que o celecoxibe revelou-se seguro em relação ao perfil cardíaco e hepático em cães sadios, mesmo sob terapia prolongada. Sob vigência de terapia prolongada, deve ser usado cautelosamente em cães portadores de alterações renais.

The aim of this study was to evaluate the effects of long-term celecoxib therapy on renal, hepatic and cardiac profiles in healthy dogs. Twelve female were randomly assigned to 2 groups (G): Gcelecoxib: treated with celecoxib orally (5mg kg-1), every 12 hours, for 20 days (8.9±1.6 body weight); Gcontrol: received placebo orally, every 12 hours, for 20 days (9.8±1.8 body weight). Physical examination, renal function (urinalysis, urinary sodium and gamma-glutamyl transpeptidase -GGT), serum urea, creatinine, potassium and sodium, and endogenous creatinine clearance), clotting time (CT), cardiac biomarkers (creatine phosphokinase -CK and CK-MB) and liver function (aspartate aminotransferase -AST, alanine aminotransferase -ALT and albumin) were evaluated before, at 5, 10 and 20 days (T0, T5, T10 and T20) of treatment. The creatinine clearance values showed significant decrease at T20, in relation to T0 and T5 in the Gcelecoxib, and reduction in relation to Gcontrol at T10 and T20. The urinalysis, values of sodium, potassium, urea and creatinine serum and urinary GGT enzyme showed no difference through the study between moments or groups. There was a significant increase on CK values at T20 and on ALT values at T5, T10 and T20 in the Gcelecoxib, however with normal range values for dogs. Celecoxib revealed to be safe in relation to cardiac and hepatic profiles, even under prolonged therapy. However, it should be used judiciously during long-term therapy in dogs with renal dysfunction.

Efeitos de uma dieta hiperlipídica e de uma droga anti-inflamatória não-esteróide inibidora seletiva da ciclooxigenase-2 sobre a cicatrização cutânea de ratos Wistar propensos e resistentes a obesidade / Effects of a high fat diet and an anti-inflammatory drug non steroidal inhibitor selective of cyclooxygenase-2 on the cutaneous wound healing Wistar rats likely resistant to obesity

O sobrepeso induzido por uma dieta rica em gordura atrasa a cicatrização através do prolongamento da fase inflamatória, entretanto, quando recebem uma dieta obesogênica, alguns ratos são suscetíveis a desenvolver sobrepeso, enquanto outros são resistentes. Drogas anti-inflamatórias não-esteróides são frequentemente utilizadas para reduzir a inflamação. Este estudo investigou a cicatrização cutânea em ratos propensos a obesidade induzida por dieta (DIO) e em ratos resistentes a dieta (DR) e avaliou a participação da administração do celecoxibe na cicatrização cutânea destes animais. Ratos machos foram alimentados com uma dieta padrão (Controle, C) ou com uma dieta rica em gordura saturada (30%). Após 19 semanas, o grupo experimental foi subdividido nos grupos DIO e DR. Uma lesão excisional foi feita e os animais foram mortos 7 ou 14 dias depois. Os grupos tratados receberam uma dose diária de 5 ou 10 mg/kg/dia de celecoxibe a partir de dois dias antes da lesão até 7 dias após a lesão, quando foram mortos. O peso corporal foi maior no grupo DIO comparado aos grupos C e DR. A gordura retroperitoneal foi maior no grupo DIO do que nos grupos C e DR e foi maior no grupo DR do que no grupo C. O tratamento com o celecoxibe não alterou o maior peso corporal apresentado pelo grupo DIO ou a maior porcentagem de gordura retroperitoneal apresentada pelos grupos DIO e DR. Todos os grupos tratados com celecoxibe 10 mg apresentaram atraso na cicatrização e não foram mais analisados. O grupo DIO apresentou intolerância a glicose, e ambos os grupos DIO e DR apresentaram atraso na contração e na reepitelização da lesão. O tratamento com celecoxibe 5 mg reverteu a intolerância a glicose no grupo DIO e a contração atrasada nos grupos DIO e DR. Comparado ao grupo DR, o grupo DIO apresentou maior quantidade de células inflamatórias, assim como maiores níveis de peroxidação lipídica. O tratamento com celecoxib (5 mg) não reduziu o número de PMN, mas reduziu o número de mastócitos...

Overweight induced by high-fat diet delays wound healing through elongation of inflammatory phase, however, when receiving on obesogenic diet, some rats are susceptible to developing the overweight phenotype, whereas others are resistant. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are frequently used to reduce the inflammation. This study investigated cutaneous wound healing in diet-induced obesity (DIO)-prone and diet-resistant (DR) rats and evaluated the contribution of celecoxib administration on cutaneous wound healing of these animals. Male rats were fed with a standard (Control, C) or high-saturated fat (30%) diet. After 19 weeks, experimental group was subdivided into DIO and DR groups. An excisional lesion was made and the animals were killed 7 or 14 days later. Treated groups received a daily dose of celecoxib 5 or 10 mg/kg/day from two days before wounding until 7 days after wounding when were killer. The body weight was higher in the DIO group compared to the C and DR groups. Retroperitoneal fat was higher in the DIO group than in the C and DR groups and was higher in the DR group than in the C group. Celecoxib-treatment did not alter the higher body weight presented by DIO group of higher retroperitoneal fat percentage displayed by DIO and DR groups. All groups treated with celecoxib 10 mg showed delayed wound healing, and weren't further analysed. The DIO group presented glucose intolerance, and both the DIO and DR groups presented delayed wound contraction and re-epithelialisation. The celecoxib 5 mg-treatment reversed the glucose intolerance in the DIO group and the delayed contraction in the DIO and DR groups. Compared to the DR group, the DIO group displayed higher amounts of inflammatory cells as well as higher levels of lipid peroxidation. Celecoxib-treatment (5 mg) did not reduce the number of PMN, but reduce mast cells number in DIO group and macrophages number and lipid peroxidation in both groups. Myofibroblastic differentiation...

Eficácia e tolerabilidade de celecoxibe versus diclofenaco: resultados de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de não inferioridade, em indivíduos com lombalgia aguda / Efficacy and tolerability of celecoxib versus diclofenac: results of a multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study in subjects with acute low back pain

Objetivo: Comparar a eficácia de celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia com diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia no tratamento de lombalgia aguda (ALBP).Desenho da pesquisa e métodos: Estudo de não inferioridade multicêntrico, randomizado, duplo-cego. Pacientes com lombalgia aguda, Quebec Task Force classe 1 ou 2, com um escore na escala analógica visual (VAS) maior que 50 mm (escala de 100 mm), e dor moderada a grave em uma escala categórica foram randomizados para receber celecoxibe 400 mg mais 200 mg no dia 1, seguido por 200 mg duas vezes ao dia daí em diante (N =123) ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (N =121) durante 7 dias. Principais medidas de resultado: O resultado (end point) primário foi a alteração na intensidade da dor (PI) (VAS, mm) do período basal ao dia 3 para a população por protocolo. Os end points secundários incluíram dor e resultados de funcionalidade, além de avaliações de segurança e tolerabilidade. Resultados: As reduções médias pelo método dos mínimos quadrados em intensidade da dor (PI) do período basal ao dia 3 foram semelhantes para celecoxibe (-40,00) e diclofenaco (-42,55). Celecoxibe foi comparável ao diclofenaco, já que o limite inferior do intervalo de confiança de 95% (IC) da diferença estimada (diclofenaco - celecoxibe [-2,56 mm IC 95%: -7,67 a 2,56 mm]) ficou dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de - 10 mm. No geral, as taxas de evento adverso foram ligeiramente mais altas no grupo diclofenaco (21,5%) do que no grupo celecoxibe (16,3%). Nove eventos adversos gastrointestinais superiores de intensidade moderada a grave foram relatados em pacientes que utilizaram celecoxibe (7,3%) e 15 em pacientes que utilizaram diclofenaco (12,4%). Conclusão: Celecoxibe 400 mg mais 200 mg no dia 1, seguido por 200 mg duas vezes ao dia daí em diante, proporciona alívio eficaz para dor lombar aguda e foi pelo menos tão eficaz quanto diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia, com incidência mais baixa de eventos adversos...