Precondicionamiento Isquémico Remoto: bases de la protección y resultados clínicos

El precondicionamiento isquémico remoto es una manera eficaz de disminuir el daño por isquemia y reperfusión en el corazón y otros órganos como cerebro o riñón, en modelos experimentales. Este consiste en realizar entre 3 y 5 ciclos de 5 minutos de isquemia seguidos del mismo tiempo de reperfusión, en un tejido alejado del que se quiere proteger, normalmente una extremidad. Estudios preclínicos en animales indican que la isquemia precondicionante inicia señales nerviosas y humorales en el tejido isquémico remoto, que en el corazón activan mecanismos de protección. La señal nerviosa se origina en fibras sensoriales que a nivel cerebral producen una activación del sistema parasimpático. El nervio vago activa ganglios cardíacos intrínsecos del corazón lo que induce protección. Además, desde el tejido isquémico se liberan a la circulación diferentes mediadores que viajan en forma libre o en vesículas lipídicas (exosomas) que inician vías de señalización protectoras en el corazón. A pesar del éxito del precondicionamiento isquémico remoto en animales de experimentación, su aplicación en seres humanos no ha tenido resultados claros. Esta discrepancia puede deberse a una diversidad de factores tales como la edad, la existencia de otras patologías, uso de fármacos u otros tratamientos que afectan la respuesta de los pacientes. Se requiere un mayor conocimiento de las bases moleculares de este mecanismo de protección para que su aplicación en clínica sea exitosa.

In experimental models, remote ischemic preconditioning effectively decreases ischemia reperfusion injury to the heart and other organs such as the brain or kidney. It consists of 3 to 5 cycles of 5 minutes of ischemia followed by 5 minutes of reperfusion, in a remote tissue, usually a limb. Preclinical studies in animals indicate that preconditioning ischemia initiates neural and humoral signals in the remote ischemic tissue, which activate protective mechanisms in the heart. The nervous signal originates in sensory fibers that activate the parasympathetic system in the brain. The vagus nerve activates the intrinsic cardiac ganglia of the heart, leading to protection from ischemic injury. Furthermore, mediators are released from the ischemic tissue into the circulation that travels freely or in lipid vesicles (exosomes) to the heart where they initiate protective signaling pathways. Despite the success of remote ischemic preconditioning in experimental animals, its application in humans has not produced clear results. This discrepancy may be due to a variety of factors such as age, the existence of other pathologic processes, or the use of drugs or other treatments that affect the patient´s response. An increased knowledge of the molecular bases of this protective mechanism is required for its clinical application to be successful.

Efecto del uso intraoperatorio de corticoides en dosis bajas en pacientes sometidos a resección hepática mayor con maniobra de Pringle / Effects of low dose corticosteroids in patients undergoing major hepatic resection with Pringle maneuver

Introducción: Las resecciones hepáticas mayores pueden presentar una alta morbimortalidad en relación al sangrado intraoperatorio. La utilización de la maniobra de Pringle permite disminuir esta complicación a costa de un daño por isquemia-reperfusión. Una estrategia para minimizarla es el uso de corticoides perioperatorios. Objetivo: Evaluar el uso de metilprednisolona en dosis bajas (< 500 mg) en pacientes sometidos a resección hepática mayor con maniobra de Pringle en la incidencia de daño por isquemiareperfusión, morbilidad y mortalidad perioperatoria. Material y Métodos: Estudio retrospectivo utilizando la base de datos de hepatectomías entre los años 2000 y 2015. De un total de 171 resecciones hepáticas mayores, 62 utilizaron clampeo vascular. Se establecieron dos grupos: (A) aquellos que recibieron metilprednisolona inmediatamente previo al clampeo (n = 27) y (B) pacientes sin metilprednisolona (n = 35). Se evaluó el daño por isquemia-reperfusión por alteración de las pruebas hepáticas en los días 1, 3 y 5. Resultados: Los pacientes del grupo A tuvieron mayor tiempo de isquemia (43 + 3,3 vs 27 + 2,1 min, p < 0,05) que el grupo B, con una significativamente menor elevación de las fosfatasas alcalinas y bilirrubina en los días 1 y 5 poshepatectomía. No se observó diferencias en la magnitud del sangrado y no hubo diferencias en morbimortalidad. Conclusiones: La utilización de dosis bajas de metilprednisolona parece disminuir el impacto del DIR relacionado a la resección hepática bajo clampeo vascular, evitando los efectos adversos de la administración de esteroides en dosis altas.

Introduction: Liver resections may be associated with high morbidity and mortality due to intraoperative bleeding. Pringle maneuver reduces this complication at the expense of ischemia-reperfusion injury. Current strategies to minimize reperfusion injury include the use of perioperative corticosteroids. Objective: To assess the use of methylprednisolone in low doses (< 500 mg) in patients submitted to major hepatic resection under Pringle maneuver in the incidence of ischemia-reperfusion injury, peri-operative morbidity, and mortality. Material and Methods: Retrospective study from the liver resections database undertaken between the years 2000-2015 in our center. One hundred and seventy-one major liver resections were done, in 62 under Pringle maneuver. Two groups were established: (A) Patients administered methylprednisolone immediately before Pringle maneuver (n = 27) and (B) those without steroid (n = 35). We assessed ischemia-reperfusion injury by measuring liver tests on days 1, 3 and 5. Results: Patients in group A had longer ischemia time (43 ± 3.3 vs. 27 ± 2.1 min, p < 0.05) than those of group B, and significantly lower elevation of serum phosphatase alkaline and bilirubin on days 1 and five post-hepatectomy. We did not observe any difference in bleeding magnitude, and there were no differences in morbidity or mortality. Conclusions: The use of low doses of methylprednisolone seems to diminish the impact of ischemia-reperfusion injury related to major hepatic resection under Pringle maneuver avoiding the adverse side effects of high dose steroid.

Myocardial postconditioning: anesthetic considerations / Posacondicionamiento miocárdico: consideraciones anestésicas

Recently, it has been shown that the heart can be protected against the ischemia-reperfusion injury if brief coronary occlusions are performed just at the beginning of the reperfusion. This procedure has been called postconditioning (PostC). It can also be elicited by pharmacologicalinterventions, which are named pharmacological PostC. In general, PostC reduces the reperfusion-induced injury, blunts oxidant-mediated damages and attenuates the local inflammatory response to reperfusion, decreases infarct size, diminishes apoptosis, neutrophil activation, and endothelial dysfunction. The mechanisms that participate in PostC are still not completely understood. In this regard, adenosine, glycine, bradykinin, ciclosporin A are involved in PostC triggering. Similar to ischemic preconditioning, PostC triggers several signaling pathways and molecular components, including nitric oxide (NO), protein kinase C, adenosine triphosphate-sensitive potassium channels, the Reperfusion Injury Salvage Kinases (RISK) pathway, which comprises phosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K) and extracellular signal-regulated kinase (ERK 1/2), and, finally, the Survivor Activating Factor Enhancement (SAFE) pathway. In this review, we describe the mechanisms of reperfusion-induced injury as well as the proposed protective pathways activated by PostC, which seem to converge in inhibition of mitochondrial permeability transition pores opening. On the other hand, experimental evidence indicates that volatile anesthetics and opioids are capable of exerting cardioprotective effects under certain conditions, constituting a very useful pharmacological PostC. Thus, the first minutes of reperfusion represent a window of opportunity for triggering the aforementioned mediators, which acting in concert lead to protection of the myocardium against reperfusion injury. Pharmacological, especially anesthetic, PostC may have a promising future in the clinical scenarios in the operating room.

Recientemente, se ha demostrado que el corazón puede protegerse contra el daño por isquemia-reperfusión si se aplican breves oclusiones coronarias justo al inicio de la reperfusión. Este procedimiento ha sido llamado posacondicionamiento y puede ser producido mediante intervenciones farmacológicas, las cuales constituyen el posacondicionamiento farmacológico. En general, el posacondicionamiento reduce el daño inducido por la reperfusión, disminuyendo el daño oxidativo y atenuando la respuesta inflamatoria local durante la reperfusión, así también disminuye el tamaño del infarto, disminuyendo el proceso de apoptosis, la activación neutrofílica y la disfunción endotelial. Los mecanismos que participan en el posacondicionamiento aún no son bien entendidos, aunque se sabe que moléculas como la adenosina, la glicina, la bradicinina y la ciclosporina A están involucradas en la activación del posacondicionamiento. De manera similar al preacondicionamiento isquémico, el posacondicionamiento activa rutas de señalización en las cuales participan diversos componentes moleculares como el óxido nítrico, la proteína cinasa C, los canales sensibles a ATP, la ruta de aumento del factor de activación de sobrevivencia, así como la ruta de las cinasas de salvamento de la lesión por reperfusión las cuales comprenden la cinasa de fosfatidilinositol-3-0H y la cinasa regulada por señales extracelulares. En esta revisión describimos los mecanismos de daño inducido por la reperfusión así como las vías protectoras propuestas activadas por el posacondicionamiento, las cuales parecen converger en una inhibición de la apertura de los poros de transición de la permeabilidad mitocondrial. Por otro lado, la evidencia experimental indica que los anestésicos volátiles y los opiáceos son capaces de ejercer efectos cardioprotectores bajo ciertas condiciones, constituyendo un posacondicionamiento farmacológico muy útil. De esta manera, los primeros minutos de la reperfusión representan una ventana de oportunidad para activar los mediadores antes mencionados, los cuales actúan en concierto para llevar a la protección del miocardio contra el daño por reperfusión. El posacondicionamiento farmacológico especialmente el anestésico puede tener un futuro promisorio en los escenarios clínicos de las salas de operaciones.