Hipoventilação relacionada ao sono de origem central secundária à deficiência de biotinidase: relato de caso / Sleep-related hypoventilation due to partial biotinidase deficiency: a case repor

RESUMO: A hipoventilação relacionada ao sono de origem central resulta em hipercapnia relacionada ao sono na vigência de condições normais do sistema respiratório e excluindo-se outros fatores. Os pacientes portadores dessa patologia podem se apresentar assintomáticos ou com queixas de cefaleia matinal, déficit cognitivo e fadiga, além de eventos como a observação de respiração superficial. No presente relato, descreve-se o caso de uma paciente de três anos, com exame físico geral e neurológico normais, desenvolvimento neuropsicomotor adequado, apresentando irregu-laridades respiratórias e bradicardia durante o sono. Encaminhada para investigação de distúrbios respiratórios do sono, sendo diagnosticada com hipoventilação relacionada ao sono. Através do estudo genético, evidenciou-se a deficiência de biotinidase como a possível causa da sintomatologia, comprovada por dosagens enzimáticas e teste genético molecular. O tratamento medicamentoso foi iniciado precocemente, determinando resolução dos sintomas descritos. A importância do presente relato se encontra na apresentação da deficiência da biotinidase com quadro cardiorrespiratório isolado em criança neurologicamente normal, ademais trata-se de um caso em que a etiologia de Breath-Holding Spells foi a deficiência dessa enzima. Correspondência sugerida pela resolução da hipoventila-ção central após a introdução da biotina. Além disso, nesse caso, os sintomas Apparent Life-Threatening Events, que aterrorizam o observador e até o profissional, foram solucionados com tratamento simples, a ingesta oral de biotina. Esse relato de caso corrobora com a expansão das possibilidades de manifestações fenotípicas das formas tardias de deficiência de biotinidase, como o fenótipo da Síndrome da Hipoventilação Central. (AU)

ABSTRACT: Idiopathic sleep-related hypoventilation occurs in individuals with hypercapnia during sleep in normal conditions of the respiratory system in the absence of other disorders. Patients with this condition may be asymptomatic or have complaints of morning headache, cognitive deficit and fatigue, and observation of shallow breathing. This report describes the case of a 3-year-old patient with normal physical and neurological exam, appropriate neuropsychomotor development, presenting breathing irregularities, and bradycardia during sleep. The patient was referred to an investigation for sleep respiratory disturbs and was diagnosed with hypoventilation related to sleep. The genetic study, done by enzymatic dosages and molecular genetic tests, showed the deficiency of biotinidase as a possible cause of symptomatology. The drug treatment was initiated early with the resolution of the symptoms. The present clinical report highlights the biotinidase deficiency with an isolated cardiorespiratory condition in a neurologically normal child, which also led to Breath-Holding Spells. This relation was suggested after central hypoventilation resolution following biotin introduction. Besides, Apparent Life-Threatening Events symptoms, which terrify the observer and even professionals, disappeared after the oral intake of biotin. Finally, this case report corroborates the expansion of possibilities for the phenotypic manifestations of late cases from biotinidase deficiency, as the SHC phenotyp. ((AU)

Caracterização bioquímica e genética da deficiência de biotinidase no Programa de Triagem Neonatal de Minas Gerais: estudo prospectivo de cinco anos / Biochemical and genetic characterization of biotinidase deficiency in the Neonatal Screening Program of Minas Gerais: a five-year prospective study

A deficiência da biotinidase (DB) é doença metabólica hereditária, autossômica recessiva, causada por mutações no gene da biotinidase (BTD), localizado no cromossomo 3. Apresenta expressão fenotípica diversa em razão de deficiência variável da atividade da enzima biotinidase. Se não diagnosticada precocemente, pode causar retardo mental e até morte. O tratamento preventivo é simples e de baixo custo, consistindo na ingestão de doses farmacológicas de biotina livre durante toda a vida. Este é um estudo populacional para confirmar a incidência da DB profunda e parcial em recém-nascidos (RN) triados pelo PTN-MG, estabelecer a frequência das variantes identificadas no BTD, estimar a frequência da variante p.D444H na população triada e correlacionar os níveis de atividade enzimática da biotinidase com o genótipo. Todos os testes bioquímicos e moleculares foram realizados nos laboratórios do Nupad-UFMG. Durante os 5 anos de estudo foram triados 1.168.385 RN e 634 apresentaram resultados alterados para triagem em papel filtro. Em 620 RN foi determinada a atividade sérica da biotinidase, sendo confirmados 84 RN com DB (6 com DB profunda e 78 com DB parcial) e 52 RN considerados suspeitos de terem a doença. A incidência combinada da DB foi de 1:13.909 (IC95% - 1:11.235 a 1:17.217). O sequenciamento de BTD nos 136 RN identificou 36 mutações, sendo 9 ainda sem registro em banco de dados. As variantes mais frequentes foram a p.D444H, p.[A171T;D444H], p.D543E, intrônica (c.310-15delT), p.V199M e p.H485Q. A frequência do alelo p.D444H foi estimada em 0,016 e a de indivíduos heterozigotos, 0,031. Observou-se que nem sempre a correlação fenótipo bioquímico e genótipo é consistente dada a variabilidade da atividade enzimática tanto entre pacientes com o mesmo genótipo quanto no mesmo paciente em dosagens consecutivas. Na grande maioria dos pacientes com DB parcial identificou-se a dupla heterozigose de p.D444H com outra variante, sendo observada um contínuo de valores entre 15% e 33% da atividade enzimática de referência. Quando a outra variante era sabidamente patogênica "grave", a variação sempre ocorria dentro da faixa para DB parcial. Quando da segunda variante decorria defeito enzimático mais brando, os valores se aproximavam ou pouco ultrapassavam o ponto de corte superior para DB parcial. Conclui-se que a incidência combinada de DB em MG está entre as mais altas do mundo e que, portanto, a triagem neonatal cumpre papel crucial na identificação precoce da doença, propiciando tratamento preventivo dos sintomas e sequelas. A grande variabilidade genotípica observada nos pacientes reflete a origem multiétnica do estado. A determinação sérica da atividade enzimática é, sem dúvida, o teste mais importante para confirmação do diagnóstico da DB. O sequenciamento do gene BTD, principalmente nos casos com classificação bioquímica duvidosa, cumpre papel relevante na definição do status do paciente e da necessidade de suplementação de biotina. Este estudo demonstra que o programa de triagem neonatal para DB em Minas Gerais é viável, útil e provavelmente efetivo sob o ponto de vista econômico.

Biotinidase deficiency (BD) is an autosomal recessive metabolic disorder caused by mutations in the BTD gene, located on chromosome 3. Diverse phenotypic expression is due to variable deficiency of biotinidase enzyme activity. If not diagnosed early in life, BD may cause mental retardation and even death. Preventive treatment is simple and inexpensive, consisting of administration of free biotin at pharmacological doses throughout life. This is a population-based study aiming to confirm the incidence of profound and partial BD in newborns (NB) screened by the PTN-MG, to establish the frequency of mutations identified in BTD gene, to estimate the frequency of p.D444H variant in the screened population, and to correlate levels of biotinidase enzymatic activity with the genotype. All biochemical and molecular tests were performed at Nupad-UFMG laboratories. During the five-year study, 1,168,385 newborns were screened and 634 had abnormal results in the filter-paper screening. Serum biotinidase activity was determined in 620 newborns, and BD was confirmed in 84 NB (6 with profound and 78 with partial BD); 52 NB were suspected of having the disease (upper borderline range). The combined incidence of BD was 1:13,909 (95%CI; 1:11,235 to 1:17,217). BTD sequencing in the 136 NB identified 36 mutations, 9 of which had not yet been registered in a public database. The most frequent variants were p.D444H, p.[A171T;D444H], p.D543E, intronic (c.310-15delT), p.V199M and p.H485Q. The frequency of the p.D444H allele was estimated at 0.016 and for heterozygous individuals, 0.031. Biochemical phenotype and genotype correlation has not been always consistent given some variability of enzymatic activity both between patients with the same genotype and in the same patient in consecutive dosages. In the great majority of patients with partial BD, the double heterozygosis of p.D444H was identified with another variant, being observed a continuum of values between 15% and 33% of the reference enzymatic activity. When the other variant was known to be "severely" pathogenic, the variation always occurred within the range for partial BD. When the second variant was due to a milder enzyme defect, the values approached or slightly exceeded the upper cutoff point for partial BD. In conclusion, the combined incidence of BD in MG is among the highest in the world and, therefore, neonatal screening plays a crucial role in the early identification of the disease, providing preventive treatment of symptoms and avoiding sequelae. The large genotypic variability observed in patients reflects the multiethnic origin of the state of MG. The serum determination of enzymatic activity is undoubtedly the most important test to confirm the diagnosis of BD. The BTD gene sequencing, especially in cases with doubtful biochemical classification, plays a relevant role in defining patient status and the need for biotin supplementation. This study demonstrates that DB screening program is feasible, useful, and probably cost-effective in Minas Gerais.