Elaboration of guideline for monitoring in relative bioavailability / pharmaceutical bioequivalence study by the sponsor / Elaboração de diretriz para monitoramento em biodisponibilidade relativa / estudo de bioequivalência farmacêutica pelo patrocinador / Elaboración de la directriz para el seguimiento en la biodisponibilidad relativa / estudio de bioequivalencia farmacéutica por parte del promotor

For registration of generic and similar drugs, it is necessary to carry out pharmaceutical equivalence (PE) tests and pharmaceutical bioequivalence (PB). To carry out these tests, duly qualified research centers are contracted, which need to be monitored by the sponsor who is legally responsible for the activities. To this end, it is the recommendation of the Document of the Americas, periodic monitoring to verify compliance with quality requirements, Standard Operating Procedures, Good Clinical Practices (GCP), Good Laboratory Practices (GLP), of the applicable regulatory framework, as well as of compliance with the study protocol. Thus, monitoring is a methodical and documented process to evaluate the degree of adhesion of the center to the planned design for the evaluation of the formulations. To this end, the implementation of a standardized and easily completed guideline is a very important tool to guarantee a consistent evaluation and maintain the organizational memory of the evaluated items by monitors designated by the sponsor, contributing to the constant improvement of the contracted centers and supporting traceability of the studies. This work provided a systemic view of the evidence process related mainly to pharmaceutical bioequivalence, with the monitoring guideline summarizing the items of greatest relevance to be verified.

Para registro de medicamentos genéricos e similares, é necessária a realização de testes de equivalência farmacêutica (EF) e bioequivalência farmacêutica (BF). Para a realização desses testes, são contratados centros de pesquisa devidamente habilitados, que precisam ser monitorados pelo patrocinador legalmente responsável pelas atividades. Há também a recomendação do Documento das Américas de realizar monitoramentos periódicos para verificar o cumprimento dos requisitos de qualidade, Procedimentos Operacionais Padrão, Boas Práticas Clínicas (BPC), Boas Práticas de Laboratório (BPL), de marco regulatório aplicável, bem como de cumprimento do protocolo do estudo. Assim, o monitoramento é um processo metódico e documentado para avaliar o grau de adesão do centro ao desenho planejado para a avaliação das formulações. Para tanto, a implantação de uma diretriz padronizada e de fácil preenchimento é uma ferramenta muito importante para garantir uma avaliação consistente e manter a memória organizacional dos itens avaliados por monitores designados pelo patrocinador, contribuindo para a melhoria constante dos centros contratados e apoiando rastreabilidade dos estudos. Este artigo forneceu uma visão sistêmica do processo de evidência relacionado principalmente à bioequivalência farmacêutica, com a diretriz de monitoramento resumindo os itens de maior relevância a serem verificados.

Para el registro de medicamentos genéricos y similares, es necesario realizar pruebas de equivalencia farmacéutica (EP) y de bioequivalencia farmacéutica (PB). Para llevar a cabo estas pruebas se contratan centros de investigación debidamente cualificados, que deben ser supervisados por el promotor, que es el responsable legal de las actividades. Para ello, es la recomendación del Documento de las Américas, el monitoreo periódico para verificar el cumplimiento de los requisitos de calidad, los Procedimientos Operativos Estándar, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), del marco regulatorio aplicable, así como del cumplimiento del protocolo del estudio. Así, la monitorización es un proceso metódico y documentado para evaluar el grado de adhesión del centro al diseño previsto para la evaluación de las formulaciones. Para ello, la implantación de una pauta estandarizada y de fácil cumplimentación es una herramienta muy importante para garantizar una evaluación consistente y mantener la memoria organizativa de los elementos evaluados por parte de los monitores designados por el promotor, contribuyendo a la mejora constante de los centros contratados y apoyando la trazabilidad de los estudios. Este trabajo proporcionó una visión sistémica del proceso de evidencia relacionado principalmente con la bioequivalencia farmacéutica, con la pauta de monitoreo que resume los ítems de mayor relevancia a ser verificados.

Desenvolvimento de novos medicamentos para doenças negligenciadas: uma análise bibliométrica / New drug development for neglected diseases: a bibliometric analysis / Desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades desatendidas: un análisis bibliométrico

Doenças negligenciadas impõem um fardo humano, social e econômico devastador a mais de um bilhão de pessoas em todo o mundo. Embora existam ferramentas para controlar e até mesmo eliminar muitas dessas doenças, novos produtos terapêuticos precisam urgentemente ser desenvolvidos. Este artigo se baseia em um estudo que buscou quantificar e caracterizar a produção científica global sobre desenvolvimento de novos medicamentos para doenças negligenciadas, por meio de uma análise bibliométrica. De modo a investigar a pesquisa relacionada ao desenvolvimento de novos medicamentos para as doenças negligenciadas em âmbito global na última década, foi utilizada a base de dados Scopus. Observou-se aumento da produção de conhecimento sobre o tema, com relevante participação de autores, instituições e financiamento brasileiros, sobretudo de instituições públicas. Contudo, os esforços realizados têm sido insuficientes, sendo necessária a implementação de estratégias futuras de pesquisa e de financiamento que propiciem maior produção científica e uma tradução da pesquisa básica para a prática clínica.

Neglected diseases impose a devastating human, social, and economic burden on more than one billion people worldwide. While tools exist to control and even eliminate many of these diseases, new therapeutic products urgently need to be developed. This article is based on a study that sought to quantify and characterize the global scientific production on new drug development for neglected diseases through a bibliometric analysis. The Scopus database was used to investigate the research related to the development of new drugs for neglected diseases globally in the last decade. An increase in the production of knowledge about the theme and the relevant participation of Brazilian authors, institutions and funding, especially from public institutions were observed. However, their efforts have been insufficient, and the implementation of future research and funding strategies that provide greater scientific production and a translation of basic research into clinical practice is necessary.

Las enfermedades desatendidas imponen una carga humana, social y económica devastadora a más de mil millones de personas en todo el mundo. A pesar de haber herramientas para controlar y incluso eliminar muchas de estas enfermedades, es necesario desarrollar con urgencia nuevos productos terapéuticos. Este artículo se basa en un estudio lo cual ha buscado cuantificar y caracterizar la producción científica global sobre el desarrollo de nuevos fármacos para enfermedades desatendidas, a través de un análisis bibliométrico. Para inspeccionar investigaciones relacionadas con el desarrollo de nuevos medicamentos para enfermedades desatendidas en ámbito mundial durante la última década se utilizó la base de datos Scopus. Hubo un aumento de la producción de conocimiento sobre el tema, con una participación relevante de autores, instituciones y financiamiento brasileños, especialmente de instituciones públicas. Sin embargo, los esfuerzos realizados siguen siendo insuficientes, requiriendo la implementación de futuras estrategias de investigación y financiamiento que propicien una mayor producción científica y una traducción de la investigación básica a la práctica clínica.

Evaluación de la toxicidad de chalconas sintéticas con potencial anti-Leishmania en ratones BALB/c / Toxicity assessment of synthetic chalcones with antileishmanial potential in BALB/c mice

RESUMEN Objetivo: Evaluar la toxicidad de tres chalconas sintéticas administradas por vía intraperitoneal en ratones BALB/c. Materiales y métodos: La dosis letal media (DL50) se estimó por el método Up-and-Down de Dixon. La toxicidad subcrónica de las chalconas se evaluó a 20 y 40 mg/kg por 21 días. Se evaluó el efecto tóxico a nivel de comportamiento, fisiológico, bioquímico e histológico. Resultados: La chalcona 43 generó moco en las heces, daño visceral (hígado) y alteración en el coeficiente de órganos (riñón, p = 0,037 y cerebro, p = 0,008) en comparación con el grupo control. Además, en el análisis histológico se observó que esta chalcona produjo edema, inflamación y necrosis en los órganos evaluados, aunque no hubo diferencia significativa con el control. Todos los parámetros bioquímicos no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento a dosis de 40 mg/kg y el control. Conclusiones: La DL50 para las tres chalconas fue superior a 550 mg/kg de peso corporal. Las chalconas 40 y 42 son relativamente no tóxicas. Ambas pueden considerarse seguras para la aplicación vía intraperitoneal en ratones BALB/c y, en consecuencia, son posibles candidatas para ser usadas en el tratamiento contra las leishmaniosis.

ABSTRACT Objective: To evaluate the toxicity of three synthetic chalcones administered intraperitoneally to BALB/c mice. Materials and methods: The median lethal dose (LD50) was estimated by Dixon's Up-and-Down method. Subchronic toxicity of chalcones was evaluated at 20 and 40 mg/kg for 21 days. Behavioral, physiological, biochemical, and histological toxic effects were evaluated. Results: Chalcone 43 produced mucus in feces, visceral damage (liver) and alterations in organ coefficient (kidney, p = 0.037 and brain, p = 0.008) when compared to the control group. In addition, histological analysis showed that this chalcone produced edema, inflammation and necrosis in the evaluated organs, although there was no significant difference with the control. None of the biochemical parameters differed significantly between the treatment groups at 40 mg/kg dose and the control. Conclusions: The LD50 for all three chalcones was greater than 550 mg/kg of body weight. Chalcones 40 and 42 were found to be relatively non-toxic. Both can be considered safe for intraperitoneal application in BALB/c mice and, consequently, are potential candidates for use in the treatment of leishmaniasis.

Aspectos bioéticos de la farmacogenómica en la fase clínica de desarrollo de medicamentos / Bioethical aspects of pharmacogenomics in the clinical phase of drug development

La fase clínica de desarrollo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades multifactoriales es larga y costosa. La farmacogenómica ayuda ese proceso mediante un mejor diseño de los ensayos clínicos y la selección de los pacientes con mayor probabilidad de responder con efectividad y menos reacciones adversas a los candidatos terapéuticos. Los objetivo de la presente revisión bibliográfica es exponer las ventajas de las pruebas farmacogenómicas en los ensayos clínicos de desarrollo de medicamentos, explicar las consecuencias éticas, legales y psicosociales de su aplicación y proponer algunas medidas para contrarrestar los riesgos psicosociales. Las pruebas farmacogenómicas fueron evaluada de manera simple, múltiple y combinada y cumplieron varios objetivos y funciones en las diferentes de fases de los ensayos clínicos de medicamentos. La realización del consentimiento informado de los sujetos participantes en los ensayos clínicos y su evaluación por los Comité de Ética y Revisión, las acciones de las autoridades regulatorias nacionales, el cumplimiento de las regulaciones ministeriales en salud pública, la aplicación de los principios bioéticos internacionales y el análisis de cada dilema ético según sus particularidades, son medidas que buscaron favorecer el respeto a la dignidad, la autonomía e intimidad de los sujetos de investigación y facilitar la aplicación de la farmacogenómica en los ensayos clínicos de medicamentos.

The clinical phase in the development of drugs for the treatment of multifactorial diseases is both lengthy and costly. Pharmacogenomics aids this process by providing a better design of clinical trials as well as a selection of patients with a greater probability to effectively respond and fewer adverse reactions to therapeutic candidates. The present bibliographic review is intended to reveal the advantages of pharmacogenomic tests in clinical trials for drug development, explain the ethical, legal and psychosocial consequences of their application, and propose some measures to counteract psychosocial risks. Pharmacogenomic tests were evaluated in a simple, multiple and combined manner, and fulfilled several objectives and functions at the various phases of clinical trials of drugs. Informed consent from the subjects participating in the clinical trials and their evaluation by the Ethical Review Board, actions taken by national regulatory authorities, compliance with public health ministerial regulations, application of international bioethical principles, and analysis of each ethical dilemma according to its specific characteristics, are all measures aimed at enhancing respect for dignity, autonomy and privacy of research subjects and facilitating the application of pharmacogenomics to clinical trials of drugs.

Función de la estadística en el contexto de los ensayos clínicos / Role of statistics in the clinical trials

La complejidad y los elevados costos que se asocian al desarrollo de medicamentos han impuesto la búsqueda de estrategias más eficientes que combinen reducción de tiempo con calidad de investigación. La metodología estadística tiene una función fundamental en este proceso. En el presente trabajo se realiza una revisión bibliográfica de la función de la estadística en las investigaciones terapéuticas, cuyos objetivos consisten en describir cómo interviene la estadística en los ensayos clínicos y exponer algunos avances y retos que enfrenta el bioestadístico en el contexto actual del desarrollo de estos estudios. Se describe el proceso estadístico dentro del ensayo clínico desde un punto de vista práctico, exigencias regulatorias y disposición documental. Se exponen algunos temas metodológicos específicos y técnicas estadísticas desarrolladas con aplicaciones en estos estudios. En conclusión, la metodología estadística en los ensayos clínicos ha experimentado un desarrollo creciente en los últimos años. Las investigaciones proponen el uso de diseños flexibles que dinamizan los estudios y métodos de análisis más sensibles. Las entidades regulatorias establecen guías en estos temas que orientan para la presentación armonizada de ensayos clínicos ante diversas situaciones. La aplicación de técnicas estadísticas más sensibles y el uso de la tecnología que sustenta estos avances es un tema en desarrollo y con creciente presencia en la literatura de ensayos clínicos

The complexity and high costs associated to the development of drugs have brought about the search for more efficient strategies combining time saving and research quality. The statistical methodology plays a fundamental role in this process. The present paper made a literature review of the role of statistics in therapeutic research. The objectives were to describe how statistics participate in the clinical trials and to present some advances attained as well as the challenges met by the biostatician in the present context of development of these studies. The statistical process was described in the clinical trial from the practical viewpoint, including regulatory demands and documentary availability. Some specific methodological topics as well as application-developed statistical techniques were presented. It was concluded that the statistical methodology in clinical trials has experienced growing development in the last few years. The research suggested the use of flexible designs that would speed up the most sensitive studies and methods of analysis. The regulatory bodies set guidelines that give instructions for the harmonized presentation of clinical trials under various circumstances. The application of more sensitive statistical techniques and the use of technologies supporting these advances is a subject that is increasingly dealt with by the scientific literature on clinical trials