Complete Androgen Insensitivity Syndrome: A Rare Case of Prenatal Diagnosis / Síndrome de insensibilidade completa aos androgênios: um caso raro de diagnóstico pré-natal

Abstract With the widespread uptake of noninvasive prenatal testing (NIPT), a larger cohort of women has access to fetal chromosomal sex, which increases the potential to identify prenatal sex discordance. The prenatal diagnosis of androgen insensitivity syndrome (AIS) is an incidental and rare finding. We wish to present the diagnosis of a prenatal index case after NIPT of cell-free fetal DNA and mismatch between fetal sex and ultrasound phenotype. In this particular case, the molecular analysis of the androgen receptor (AR) gene showed the presence of a pathogenic mutation, not previously reported, consistent with complete androgen insensitivity syndrome. Carrier testing for the mother revealed the presence of the same variant, confirming maternal hemizygous inheritance. Identification of the molecular basis of these genetic conditions enables the preimplantation or prenatal diagnosis in future pregnancies.

Resumo Com a utilização generalizada de testes pré-natais não invasivos (TPNIs), uma crescente porção de mulheres tem acesso ao sexo cromossômico fetal, o que aumenta o potencial para identificar discordância sexual pré-natal. O diagnóstico pré-natal da síndrome de insensibilidade androgénica é um achado incidental e raro. Pretendemos apresentar um caso índice de diagnóstico pré-natal por meio de DNA fetal livre e incompatibilidade entre sexo fetal e fenótipo ecográfico. Neste caso particular, a análise molecular do gene do receptor de andrógenios (RA) revelou a presença de uma mutação patogênica, não relatada anteriormente, consistente com a síndrome de insensibilidade completa aos androgênios. A mãe revelou ser portadora da mesma variante, confirmando a hereditariedade hemizigótica. A identificação da base genética permite o diagnóstico pré-implantação ou pré-natal em futuras gestações.

Criatividade em indivíduos com transtornos e dificuldades de aprendizagem: revisão de pesquisas / Creativity in individuals with disorders and learning disabilities: research review / Creatividad en individuos con trastornos y dificultades de aprendizaje: revisión de investigación

O presente trabalho teve como objetivo identificar as produções científicas nacionais e internacionais que tiveram como foco a investigação da relação entre criatividade e dificuldades/transtornos de aprendizagem. Em nível nacional foram consultadas as bases de dados SCIELO, PEPSIC, CAPES e BDTD e no internacional, as bases APA, ERIC, PubMed e Scopus, sem delimitação de tempo. Como resultado, constatou-se a existência de 57 produções internacionais e cinco nacionais. As análises identificaram que não houve diferenças estatísticas significativas entre as médias das produções das últimas três décadas e que as investigações focalizaram principalmente o transtorno específico de leitura/Dislexia, o uso da metodologia quantitativa e o emprego do Teste de Torrance. Alguns nomes dados aos grupos investigados na maioria dos trabalhos não denotaram com clareza as origens das dificuldades de aprendizagem - se seriam ou não decorrentes de transtorno de aprendizagem. Concluiu-se que são necessários novos estudos sobre a temática, nos quais se caracterizem melhor os grupos investigados e a nomenclatura utilizada.

This study aimed to characterize the national and international scientific production focused on investigating the relationship between creativity and difficulties / learning disabilities. Nationally were consulted the SCIELO databases, PEPSIC, CAPES and BDTD and internationally the APA bases, ERIC, PubMed and Scopus without delimitation of time. The results indicated the existence of 57 international and five domestic productions. The analysis found that there were no significant statistical differences between the averages of the past three decades productions; the investigations have focused mainly on the specific reading disability/Dyslexia; use of quantitative methodology; and using the Torrance Test. Some classifications given to groups investigated in most studies do not denote clearly the origins of learning disabilities, whether they were or not resulting from the learning disorder. We conclude that further studies are needed on the subject, provided there is a better characterization of the investigated groups and classifications used.

El presente estudio tuvo como objetivo caracterizar la producción científica nacional e internacional centrada en la investigación de la relación entre creatividad y dificultades/trastornos de aprendizaje. Nacionalmente se consultaron las bases de datos SCIELO, PEPSIC, CAPES y BDTD e internacionalmente de las bases APA, ERIC, PubMed y Scopus, sin delimitación de tiempo. Los resultados indicaron la existencia de 57 producciones internacionales y cinco nacionales. Los análisis identificaron que no hubo diferencias estadísticas significativas entre las medias de las producciones de las últimas tres décadas; investigaciones más centrada en el trastorno específico de la lectura/Dislexia; uso de la metodología cuantitativa; y la utilización del Test de Torrance. Algunas nomenclaturas dadas a los grupos investigados en la mayoría de los trabajos no denotaron con clareza as orígenes de las dificultades de aprendizaje, si serían o no derivados de trastorno de aprendizaje. Se concluye que son necesarios nuevos estudios sobre la temática, desde que haya mejor caracterización de los grupos investigados y de las nomenclaturas utilizadas.

Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46, XY de origem indeterminada / Analysis of the MAMLD1 (CXorf6) gene in patients with undetermined 46, XY disorders of sexual development

Introdução: O gene MAMLD1 tem sido relacionado à etiologia da hipospádia penoescrotal por ser fundamental para produção adequada de testosterona durante o período crítico do desenvolvimento sexual masculino. Até o momento, 3 mutações nonssense com perda de função foram identificadas em pacientes japoneses com hipospadia. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações no gene MAMLD1, em uma grande casuística de pacientes brasileiros portadores de DDS 46,XY de origem indeterminada e realizar estudo funcional de possíveis alterações encontradas. Pacientes e Métodos: Avaliamos 50 pacientes com DDS 46.XY de causa indeterminada nos quais havia se excluído, previamente, os defeitos de síntese da testosterona, deficiência da 5 alfa-redutase 2 e insensibilidade parcial a andrógenos, por critérios laboratoriais e sequenciamento gênico. Toda região codificadora do MAMLD1 e os sítios de splice que flanqueiam essas regiões foram amplificados e sequenciados a partir do DNA genômico. Seis marcadores de microssatélites que flanqueiam o gene foram utilizados para analisar o efeito fundador da nova variante alélica identificada. A função de transativação do MAMLD1 foi analisada através de ensaio de luciferase. Células COS-1 foram distribuídas em placas de 12 poços e transitoriamente transfectadas com o vetor repórter de luciferase (p-Hes1, p-Hes3 e p-Hes5), vetor de expressão para MAMLD1 (selvagem e contendo a variante alélica) e o vetor PRL-CMV como um controle interno. Resultados: Identificamos uma variante alélica, a p.H347Q, no exon 3 em 4 pacientes brasileiros não relacionados (3 casos esporádicos e 1 caso familiar). Dois pacientes foram submetidos à gonadectomia na infância e foram criados no sexo social feminino. A ultrassonografia pélvica demonstrou a presença de útero em uma delas. Os outros dois pacientes do sexo masculino apresentavam micropênis, criptorquidia e hipospádia perineal. Esta variante alélica foi encontrada em apenas 1 de 250 controles brasileiros...

Introduction: MAMLD1 has been shown to be implicated in the etiology of penoscrotal hypospadias. To date, 3 loss-of-function nonsense mutations have been identified in Japanese patients with hypospadias. Objective: To screen MAMLD1 for mutations in a large cohort of Brazilian patients with undetermined 46,XY DSD. Patients and Methods: We evaluated 50 patients in which defects of testosterone synthesis, 5 alfa-reductase 2 deficiency and partial androgen insensitivity were previously excluded. The entire coding region and the flanking splicing sites of MAMLD1 were amplified and sequenced from genomic DNA. Six microsatellite markers flanking the gene were used to analyze founder effect of new allelic variant. Transactivation function of MAMLD1 was analyzed by a luciferase assays. COS-1 cells seeded in 12-well dishes were transiently transfected with luciferase reporter vector (p-Hes1, p-Hes3 and p-Hes5), expression vector for MAMLD1 (WT and allelic variant) and pRL-CMV vector as an internal control. All experiments were performed in triplicates and repeated 3 times. Results: We identified an allelic variant, the p.H347Q on exon 3 in 4 unrelated patients (3 sporadic and 1 familial cases). Two patients underwent gonadectomy in infancy and were raised as girls. Pelvic ultrasound showed a uterus in one of them. The other two male patients had micropenis, cryptorchidism and perineal hypospadias. This allelic variant was found in 1 out of 250 Brazilian controls frequency 0,4%. The transactivation activities of the variant protein were 2.0 folds higher than the WT with p-Hes3. No founder effect was demonstrated in these families. Discussion: The allelic variant is located in a highly conserved region of MAMDL1 which is essential for male genitalia development. HES is a family of transcriptional repressors of Notch signaling. Hes gene expression pattern is tissue and cell specific and control the timing of biological events. In gonads, their expression pattern...

Síndrome de Charge: relato de caso / Charges's syndrome: case report

A síndrome de CHARGE é um conjunto especifico de malformações congênitas que podem comprometer o crescimento e o desenvolvimento da criança. O objetivo deste trabalho e relatar o caso de uma criança portadora desta síndrome e comparar suas características com aquelas apontadas na literatura. Para a execução do estudo foi solicitada a autorização do responsável pela criança e foram coletados os dados referentes ao exame físico e neurológico, incluindo resultados dos exames laboratoriais e radiológicos. Ao comparar o quadro da criança com os dados da literatura verificou-se a presença de quatro características mais freqüentes e quatro características menos freqüentes, as quais fornecem critérios para o diagnostico clinico da síndrome.

CHARGE syndrome it is a specific group of congenital malformations that can commit the child's growth and development. The objective of this paper was the presentation of a child with this syndrome and to compare its characteristics with those pointed in the literature. For the execution of the study it was requested the authorization of the responsible by the child and the referring data from physical and neurological exam were collected, including the results of laboratorial and radiological tests. When comparing the child's features with the data of the literature it was verified the presence of four more frequent characteristics and four less frequent characteristics, which supply the criteria for the clinical diagnosis of the syndrome.