Macular dystrophies associated with Stargardt-like phenotypes / Distrofias maculares associadas a fenótipos Stargardt-like

ABSTRACT Purpose: Stargardt-like phenotype has been described as associated with pathogenic variants besides the ABCA4 gene. This study aimed to describe four cases with retinal appearance of Stargardt disease phenotypes and unexpected molecular findings. Methods: This report reviewed medical records of four patients with macular dystrophy and clinical features of Stargardt disease. Ophthalmic examination, fundus imaging, and next-generation sequencing were performed to evaluate pathogenic variants related to the phenotypes. Results: Patients presented macular atrophy and pigmentary changes suggesting Stargardt disease. The phenotypes of the two patients were associated with autosomal dominant inheritance pattern genes (RIMS1 and CRX) and in the other two patients were associated with recessive dominant inheritance pattern genes (CRB1 and RDH12) with variants predicted to be pathogenic. Conclusion: Macular dystrophies may have phenotypic similarities to Stargardt-like phenotype associated with other genes besides the classic ones.

RESUMO Objetivo: Fenótipos Stargardt-like já foram asso-ciados a variantes patogênicas no gene ABCA4. O propósito desse estudo é descrever quatro pacientes com achados retinianos semelhantes a doença de Stargardt com resultados moleculares diferentes do esperado. Métodos: Esse relato fez a revisão de prontuários médicos de quatro pacientes com distrofia macular e achados clínicos sugestivos de doença de Stargardt. Foram realizados avaliação oftalmológica, exames de imagens e testes usando next generation sequencing para avaliar variantes patogênicas associadas aos fenótipos dos pacientes. Resultados: Os pacientes apresentavam atrofia macular e alterações pigmentares sugerindo achados clínicos de doença de Stargardt. Dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica dominante (RIMS1 e CRX) e dois pacientes foram associados a genes com herança autossômica recessiva (CRB1 e RDH12) com variantes preditoras de serem patogênicas. Conclusão: Distrofias maculares podem ter similaridades fenotípicas com fenótipo de Stargardt-like associados a outros genes além dos classicamente já descritos.

PRPH2 mutation c.582-1G>A causing adult-onset macular dystrophy with a benign concentric annular macular dystrophy phenotype in a family / Mutação c.582-1G>A do gene PRPH2 causando distrofia macular de início adulto com fenótipo de distrofia macular anular concêntrica benigna em uma família

ABSTRACT The peripherin gene (PRPH2) mutation is associated with photoreceptor cell dysfunction as well as in several inherited retinal dystrophies. The PRPH2 mutation c.582-1G>A is a rare variant reported in retinitis pigmentosa and pattern dystrophy. Here Case 1 was of a 54-year-old woman with bilateral atrophy of the perifoveal retinal pigmentary epithelium and choriocapillaris with central foveolar respect. Autofluorescence and fluorescein angiography revealed perifoveal atrophy of the retinal pigmentary epithelium with an annular window effect without the "dark choroid" sign. Case 2 (mother of Case 1) presented with extensive atrophy of the retinal pigmentary epithelium and choriocapillaris. PRPH2 was evaluated and the c.582-1G>A mutation was identified in heterozygosity. An advanced adult-onset benign concentric annular macular dystrophy diagnosis was thereby proposed. The c.582-1G>A mutation is poorly known and not present in all common genomic databases. This case report is the first one to report a c.582-1G>A mutation associated with benign concentric annular macular dystrophy.

RESUMO Mutações do gene da periferina (PRPH2) estão associadas à disfunção das células fotorreceptoras e estão envolvidas em várias distrofias retinianas hereditárias. A mutação c.582-1G>A do gene PRPH2 é uma variante rara, relatada na retinite pigmentosa e nas distrofias em padrão. O caso 1 foi de uma mulher de 54 anos com atrofia bilateral do epitélio pigmentar da retina perifoveal e da coriocapilar, com acometimento foveolar central. A autofluorescência e a angiofluoresceinografia revelaram atrofia perifoveal do epitélio pigmentar da retina, com efeito de janela anular, sem o sinal da "coroide escura". O caso 2 (mãe) apresentava extensa atrofia do epitélio pigmentar da retina e da coriocapilar. Foi feito um estudo do gene PRPH2, que identificou a mutação c.582-1G>A em heterozigose. Foi proposto um diagnóstico de distrofia macular anular concêntrica benigna de início adulto em estágio avançado. A mutação c.582-1G>A é pouco conhecida e não está presente em todos os bancos de dados genômicos usuais. Este é o primeiro relato de caso publicado de uma mutação c.582-1G>A associada à distrofia macular anular concêntrica benigna.

Unusual clinical phenotype of Stargardt disease / Fenótipo clínico incomum da doença de Stargardt

ABSTRACT Mutations in the ABCA4 gene are a common cause of Stargardt disease; however, other retinal phenotypes have also been associated with mutations in this gene. We describe an observational case report of an unusual clinical phenotype of Stargardt disease. The ophthalmological examination included best corrected visual acuity, color and autofluorescence photography, fluorescein angiography, optical coherence tomography, and electrophysiology tests. Targeted next-generation sequencing of 99 genes associated with inherited retinal dystrophies was performed in the index patient. A 48-year-old woman presented with a best corrected visual acuity of 20/25 and 20/20. Fundoscopy revealed perifoveal yellow flecked-like lesions. Fluorescein angiography and fundus autofluorescence findings were consistent with pattern dystrophy. Pattern electroretinogram demonstrated bilateral decrease of p50 values. Genetic testing identified two heterozygous missense mutations, c.428C>T, p.(Pro143Leu) and c.3113C>T, p.(Ala.1038Val), in the ABCA4 gene. Based on our results, we believe that these particular mutations in the ABCA4 gene could be associated with a specific disease phenotype characterized by funduscopic appearance similar to pattern dystrophy. A detailed characterization of the retinal phenotype in patients carrying specific mutations in ABCA4 is crucial to understand disease expression and ensure optimal clinical care for patients with inherited retinal dystrophies.

RESUMO Mutações no gene ABCA4 são causa comum da doença de Stargardt, mas outros fenótipos da retina também foram associados a mutações nesse gene. Apresentamos um relato de caso observacional de um fenótipo clínico incomum da doença de Stargardt. O exame oftalmológico incluiu a acuidade visual com melhor correção, fotografia em cores e com autofluorescência, angiofluoresceinografia, tomografia de coerência óptica e testes de eletrofisiologia. Na paciente em questão, realizou-se o sequenciamento de próxima geração de 99 genes associados a distrofias retinais hereditárias. Tratava-se de uma mulher de 48 anos com melhor acuidade visual corrigida de 20/25 e 20/20. A fundoscopia revelou lesões puntiformes amarelas perifoveais. Os resultados da angiofluoresceinografia e da autofluorescência do fundo de olho foram consistentes com distrofia em padrão. A eletrorretinografia por padrões mostrou diminuição bilateral dos valores de p50. Os testes genéticos revelaram duas mutações missense heterozigóticas, c.428C>T, p. (Pro143Leu) e c.3113C>T, p. (Ala.1038Val), no gene ABCA4. Nossos resultados nos fazem pensar que essas mutações específicas em ABCA4 talvez possam estar associadas a um fenótipo específico da doença, caracterizado por uma aparência fundoscópica semelhante à da distrofia em padrão. Uma caracterização detalhada do fenótipo da retina em pacientes portadores de mutações específicas em ABCA4 é crucial para compreender a expressão da doença e para garantir o tratamento clínico ideal para pacientes com distrofias retinais hereditárias.

Depression and quality of life in individuals with Stargardts disease / Depressão e qualidade de vida em indivíduos com doença de Stargardt

ABSTRACT Objectives To assess depression and quality of life in individuals with Stargardt's disease (SD), macular dystrophy whose central vision loss begins in the first decades of life. Methods This observational, cross-sectional study included 41 SD patients and 46 healthy controls, aged 18 to 63 years old, in Minas Gerais, Brazil. Major depression episode was assessed by the Mini International Neuropsychiatric Interview, depressive symptomatology by the Beck Depression Inventory (BDI) and Hamilton Depression Scale (HAM-D) and quality of life by the National Eye Institute Visual Function Questionnaire. The comparison between sociodemographic variables, quality of life and depression was performed using Fisher's exact test and Mann-Whitney-Wilcoxon test. Results The prevalence of depression was 12.2% in the sample with SD while in the control group was 8.7% (p = 0.614). No significant differences were observed between patients and the control group regarding the prevalence of depression and sociodemographic variables. Patients with SD had overall lower quality of life scores (59.7 vs. 88.7, p < 0.001), and presented inverse correlation between depressive symptoms, as assessed by BDI (Rho = -0.49, p < 0.001) and by HAM-D (Rho = -0.45, p = 0.003) with quality of life scores. Conclusion Depressive symptoms were the major factors affecting quality of life, regardless of sociodemographic data. Individuals with SD may develop copying strategies, seek mental care to prevent the increase of depression and decrease of quality of life.

RESUMO Objetivos Avaliar a depressão e a qualidade de vida em indivíduos com doença de Stargardt (DS), distrofia macular cuja perda de visão central se inicia nas primeiras décadas de vida. Métodos Este estudo observacional e transversal incluiu 41 pacientes com DS e 46 controles saudáveis, com idades entre 18 e 63 anos, em Minas Gerais, Brasil. Episódio de depressão maior foi avaliado pelo Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI)-PLUS, a sintomatologia depressiva, pelo Inventário de Depressão de Beck (BDI) e pela Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) e a qualidade de vida, pelo Questionário de Função Visual do Instituto de Olhos Nacional versão de 25 itens (NEI VFQ-25). A comparação entre as variáveis sociodemográficas, a qualidade de vida e a depressão foi realizada por meio do teste exato de Fisher e o teste de Mann-Whitney-Wilcoxon. Resultados A prevalência de depressão foi de 12,2% na amostra com indivíduos com DS, enquanto no grupo controle foi de 8,7% (p = 0,614). Não foram observadas diferenças significativas entre os pacientes e o grupo controle quanto à prevalência de depressão e às variáveis sociodemográficas. Os pacientes com DS apresentaram menor pontuação geral de qualidade de vida (59,7 vs. 88,7, p < 0,001), cujas variáveis com correlação inversa e estatisticamente significante (p < 0,05) foram as de sintomatologia depressiva, avaliadas pelo BDI ( Rho = -0,49, p < 0,001) e pelo HAM-D ( Rho = -0,45, p = 0,003). Conclusão Os sintomas depressivos foram os principais fatores que afetaram a qualidade de vida, independentemente dos dados sociodemográficos. Indivíduos com DS podem desenvolver estratégias de enfrentamento e procurar assistência mental para evitar o aumento da depressão e a diminuição da qualidade de vida.