Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe / Annexin A1 pathways triggered in the inflammatory bowel disease treated with infliximab

As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são enfermidades crônicas desencadeadas por grave inflamação no trato gastrointestinal. Entre os mediadores imunes envolvidos na patogênese das DIIs, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e sugerido como citocina primordial. Assim, ferramentas de inativação da via do TNF-α, como o infliximabe (IFX), tem sido amplamente aplicadas no tratamento destas doenças. Embora o IFX seja eficaz na indução/manutenção de remissão das DIIs, ainda há relatos de efeitos adversos ou pacientes refratários a imunoterapia. Por esse motivo, e emergente a necessidade de identificar biomarcadores associados ao sucesso das terapias biológicas. Estudos prévios em pacientes com Doença de Crohn (DC) mostraram que a expressão da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1) sistêmica e na mucosa intestinal e aumentada após IFX e correlacionada com a melhora da qualidade de vida. A AnxA1 e o seu peptídeo N-terminal, Ac2-26, desempenham suas funções na resolução da inflamação via receptores para peptídeo formilado (FPRs). No presente estudo, nós investigamos de que maneira os FPRs e a AnxA1 participam dos mecanismos do IFX. No modelo de colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos selvagens (WT) e deficientes para AnxA1 endógena (AnxA1-/-), o IFX atenuou as manifestações clínicas da doença apenas em animais WT. O bloqueio dos FPRs com o antagonista Boc-2 reverteu a melhora observada nos animais tratados, enquanto a ausência da AnxA1 endógena revogou completamente a eficácia do tratamento. Ainda, a resposta inflamatória da colite foi exacerbada nos animais AnxA1-/- após IFX, que apresentaram redução de células T regulatórias e aumento da MMP9 no colon, encurtamento do intestino grosso, ausência de melhora histológica e mortalidade de 50%. Nos animais WT, por sua vez, o bloqueio dos FPRs impediu a melhora clínica e a regeneração das criptas mucosas, com desorganização da ß-actina e da borda em escova. Nas células epiteliais do intestino da linhagem Caco-2 estimuladas por TNF-α in vitro, confirmamos que os efeitos protetivos do IFX nas junções celulares são perdidos após bloqueio do FPR1 e do FPR2, comprometendo a integridade desta barreira. No colon, o IFX induziu a expressão e secreção da AnxA1 em células da lamina própria após colite, e essa secreção foi dose-dependente em células da lamina própria tratadas ex vivo, demonstrando que a secreção da AnxA1 por células do tecido conjuntivo pode constituir um dos mecanismos resolutivos desta terapia. Em humanos, o tratamento com IFX na DC não modificou as expressões de FPR1 e FPR2 nos leucócitos circulantes ou da AnxA1 plasmática, não permitindo a diferenciação de pacientes responsivos ou não. No entanto, a AnxA1 tecidual estava aumentada em pacientes que respondem ao IFX, e os níveis de AnxA1 e FPR1 foram negativamente correlacionados a remissão histológica. Por fim, análises de bioinformática revelaram expressões diferenciais dos mRNAs de FPR1, FPR2 e AnxA1 no colon entre pacientes remissivos ou refratários mesmo antes do início das infusões, mas esse mesmo padrão não foi observado nos PBMCs do sangue. Em conclusão, sugerimos que a indução da AnxA1 pode ser um dos mecanismos de resolução do IFX, e que é complementado pela ativação de FPRs. Ainda, estes marcadores podem apresentar valor preditivo da eficácia do IFX, contribuindo para o alcance da remissão da DC de maneira mais rápida e permanente

Inflammatory bowel diseases (IBDs) are chronic debilitating illnesses triggered by severe inflammation of the gastrointestinal tract. The tumor necrosis factor alpha (TNF-α) is pointed out as a primordial mediator of IBD pathogenesis; thus, inactivating tools targeting this cytokine have been widely used to treat these diseases. Although IFX is very efficient in inducing/maintaining remission in patients with IBD, side effects and unresponsiveness are still reported, emerging the need for the identification of biomarkers linked to therapeutical efficacy. In the Crohns disease (CD), systemic and tissue expressions of the anti-inflammatory protein, annexin A1 (AnxA1), are increased after IFX treatment and correlate with life quality improvement according to previous reports. AnxA1 and its N-terminal peptide, Ac2-26, act via formyl peptide receptors (FPRs); therefore, the present investigation aimed to understand how FPRs and AnxA1 participate in IFX mechanisms. In the experimental colitis model induced by dextran sulphate sodium (DSS) in wild-type (WT) and AnxA1-deficient mice (AnxA1-/-), IFX attenuated the clinical manifestations only in the WT group. FPRs blockade using the antagonist, Boc-2, impaired IFX effects in WT mice, while AnxA1 absence completely abrogated its efficacy. Furthermore, the inflammatory response was exacerbated after IFX in AnxA1-/- mice, with reduced T regulatory cells, increased tissue MMP9, large intestine shortening, lack of histological remission and 50% mortality. In WT mice, FPR blockade reverted the clinical recovery and mucosal crypts regeneration, with b-actina and brush border disorganization. Using the intestinal epithelial cell line Caco-2 stimulated with TNF-α in vitro, we confirmed that IFX protective effects on tight junctions are lost after FPR1 and FPR2 blockade, compromising the barrier integrity. In the colonic tissue, the expression and secretion of AnxA1 were induced by IFX after colitis. This secretion was shown to be dose-dependent in cells from the intestinal lamina propria treated ex vivo, demonstrating that secreted AnxA1 could constitute one of the resolutive mechanisms of that therapy. In humans with CD, IFX did not modify the expressions of FPR1 and FPR2 in circulating leukocytes or the plasma AnxA1 levels, not differentiating patients responsive or not. However, tissue AnxA1 expression was augmented in responsive patients, and AnxA1/FPR1 levels were negatively correlated with histological remission. Finally, bioinformatic analyses revealed differential expression of FPR1, FPR2 and AnxA1 mRNAs in the colon among remittent or refractory patients even before the beginning of infusions, which was not observed for samples of blood PBCM. In conclusion, we suggest that inducing tissue AnxA1 might be one of the resolution mechanisms of IFX, which is complemented by the activation of FPRs. Moreover, these markers could present predictive value of IFX efficacy, contributing to reaching an early and more permanent remission in IBD

The epidemiological profile of inflammatory bowel disease patients on biologic therapy at a public hospital in Alagoas / Perfil epidemiológico dos pacientes portadores de doença inflamatória intestinal, que fazem uso da terapia biológica, atendidos em um hospital da rede pública de Alagoas

Introduction: Inflammatory Bowel Diseases (IBD), represented by Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic and idiopathic inflammatory conditions involving the gastrointestinal tract. There are several epidemiological studies that have shown an increased incidence of IBD worldwide. Objective: To analyze the epidemiological profile of patients with IBD under biologic therapy, treated in a coloproctology outpatient clinic, Hospital Universitario Professor Alberto Antunes, Alagoas. Methods: Retrospective observational clinical study, conducted by collecting patients' records and interviewing them at the time of follow-up. Results: 40 patients were evaluated: 70% female, 27 patients (67.5%) with CD and 13 (32.5%) with UC, mean age of 37.8 years and predominance of white ethnicity. The ileocolonic area was more frequently affected among patients with CD (33.3%), whereas the extensive colitis presentation predominated among UC patients (61.5%). 95% of the patients received some medication before using biologicals. 70% of the respondents remain in deep remission in the period of 6-60 months. Conclusion: The socioeconomic profile of patients was similar to that described in the literature. Crohn's disease was more frequent in our study, while extensive colitis was more common among UC patients. Most patients used biologicals after failure of other treatment options. (AU)

Introdução: As Doenças Inflamatórias Intestinais (DII), representadas pela Doença de Crohn (CD) e Retocolite Ulcerativa Inespecífica (RCUI), são condições inflamatórias crônicas, idiopáticas, que envolvem o trato gastrointestinal. Vários são os estudos epidemiológicos que vêm demonstrando o aumento na incidência da DII em todo o mundo. Objetivo: Analisar o perfil epidemiológico dos pacientes portadores de DII, que fazem uso da terapia biológica, atendidos no Serviço de Coloproctologia do Hospital Universitário Professor Alberto Antunes da Universidade Federal de Alagoas. Métodos: Estudo clínico descritivo observacional transversal, realizado através da coleta dos prontuários dos pacientes e entrevista com os mesmos no momento da consulta de acompanhamento. Resultados: Foram avaliados 40 pacientes, sendo 28 do gênero feminino e 12 do gênero masculino. 27 pacientes (67,5%) apresentavam DC e 13 (32,5%) apresentavam RCUI, com uma média de idade de 37,8 anos com predominância da etnia branca. A região íleo-colônica foi a localização mais frequente entre os pacientes com DC (33,3%), enquanto que a colite extensiva predominou entre os portadores de RCUI (61,5%). 95% dos pacientes fizeram uso de algum medicamento antes do uso dos biológicos. 70% dos entrevistados permanecem com remissão profunda no período de 6 a 60 meses. Conclusão: O perfil socioeconômico dos pacientes foi semelhante ao descrito na literatura. Doença de Crohn foi mais freqüente em nosso estudo, enquanto que colite extensiva foi a forma mais comum entre os portadores de RCUI. A maioria dos pacientes fez uso dos biológicos após falha das outras opções de tratamento clínico. (AU)

Needle knife-assisted polypectomy in hot snare-resistant fibrotic inflammatory polyps / Polipectomia assistida por bisturi-agulha em pólipos inflamatórios fibróticos resistentes à cauterização por laço

BACKGROUND: Inflammatory polyps are common sequelae in patients with inflammatory bowel diseases (IBD). Those polyps can usually be removed with snare polypectomy. There were limited data evaluating the management of hot snare-resistant inflammatory polyps. METHODS: We reported on two cases with hot snare-resistant inflammatory polyps, one was a Crohn's disease (CD) patient with the polyp at the ileo-colonic anastomosis (ICA) and the other one was an ulcerative colitis (UC) patient with polyp at the pouch inlet. RESULTS: Sedated endoscopy was performed, which showed a large 2.5 cm pedunculated polyp at the ICA in the first patient and a large 5 cm pedunculated polyp at the pouch inlet in the second patient. Hot snare polypectomy was initially attempted, but failed in both patients. Then endoscopic needle knife polypectomy was performed, which helped complete polypectomy. Both procedures took approximately 25 minutes each. The patients tolerated the procedure well and continued to do well after the procedure. The final pathological diagnoses for both patients were inflammatory polyps with extensive fibrosis. CONCLUSIONS: Endoscopic needle knife-assisted polypectomy appeared to be an effective technique for the management of hot snare-resistant inflammatory polyps. (AU)

EXPERIÊNCIA: Pólipos inflamatórios são sequelas comuns em pacientes com doença intestinal inflamatória (DII). Geralmente esses pólipos podem ser removidos pela polipectomia por cauterização com laço. São limitados os dados que avaliam o tratamento de pólipos inflamatórios resistentes à cauterização por laço. MÉTODOS: Descrevemos dois casos com pólipos inflamatórios resistentes à cauterização por laço; um deles se tratava de paciente com doença de Crohn (DC) com o pólipo na anastomose íleo-colônica (AIC), e o outro era paciente de colite ulcerativa (CU) com pólipo na entrada da bolsa. RESULTADOS: Foi efetuada uma endoscopia com o paciente sedado, demonstrando um grande pólipo pedunculado (2,5 cm) na AIC do primeiro paciente e um grande pólipo pedunculado (5 cm) na abertura da bolsa no segundo paciente. Inicialmente, foi tentada polipectomia por cauterização com laço, que falhou nos dois pacientes. Foi então executada a polipectomia assistida por bisturi-agulha, que ajudou na polipectomia completa. Os dois procedimentos levaram 25 minutos cada. Os pacientes toleraram satisfatoriamente o procedimento e, depois da polipectomia, ficaram bem. Os diagnósticos patológicos finais para os dois pacientes foram pólipos inflamatórios com fibrose extensa. CONCLUSÕES: Ao que parece, a polipectomia endoscópica por bisturi-agulha é técnica efetiva para o tratamento de pólipos inflamatórios resistentes à cauterização por laço. (AU)

Perianal Crohn´s disease in a pre-pubertal girl versus sexual abuse: clinical and medicolegal implications / Moléstia de Crohn em menina pré-puberal versus abuso sexual: implicações clínicas e médico-legais

Objectives: To describe a case of Crohn's disease presenting as an anal ulceration in a 12 year-old girl, diagnosed initially as sexual abuse. Description: We study a case of Crohn?s disease presenting as a perianal ulcer in a 12 year-old girl, diagnosed initially as sexual abuse with serious medico-legal, psychological and socio-familiar implications. Comments: Crohn?s disease is rare during childhood, and a minority presents as perianal ulcers. Considering sexual abuse against adolescents is much commoner it turns essential to consider the differential diagnosis correctly, because of the risks involved, mainly represented by psychological and familiar disruption, medico-legal implications and treatment delay.