Efectividad de la dorzolamida en el tratamiento del edema quístico macular poscirugía de catarata / Effectiveness of dorzolamide in the treatment of cystoid macular edema after cataract surgery

Objetivo: Evaluar la efectividad del tratamiento combinado con dorzolamida tópica en pacientes con edema quístico macular poscirugía de catarata. Métodos: Se realizó un estudio experimental en pacientes atendidos en el Servicio de Vítreo-Retina del Instituto Cubano de Oftalmología "Ramón Pando Ferrer", en el año 2018. Se definió el grupo de casos (dorzolamida y tratamiento convencional) y el grupo control (tratamiento convencional), los cuales se evaluaron en la consulta inicial y al mes de tratamiento. Resultados: La edad media fue de 60,73 ± 11,25 años. Predominó el sexo femenino (53,33 por ciento), el ojo afectado derecho (60,00 por ciento), el tiempo posquirúrgico ≤ 3 meses (63,33 por ciento), sin factores de riesgo asociados (56,67 por ciento). El edema sin alteraciones asociadas fue más frecuente (80,00 por ciento). La media del grosor macular disminuyó en ambos grupos (de 529,27 ± 183,58 a 349,93 ± 221,35 en los casos y de 498,87 ± 213,26 a 373,53 ± 215,51 en los controles). Resultó mayor la variación en el grupo de casos (179,33 p= 0,008). La agudeza visual aumentó en ambos grupos. Se observó un porcentaje mayor de ojos que mejoraron la visión en el grupo de casos (52,38 por ciento). La mejoría de la agudeza visual se relacionó con la recuperación del grosor macular. Conclusiones: En los casos con edema quístico macular poscirugía de catarata, en los que está indicado el tratamiento tópico con antinflamatorios, la combinación con dorzolamida resulta efectiva para la reducción del grosor macular y la mejoría de la agudeza visual corregida(AU)

ABSTRACT Objective: Evaluate the effectiveness of a treatment combined with topical dorzolamide in patients with cystoid macular edema after cataract surgery. Methods: An experimental study was conducted of patients attending the Vitreous-Retina Service at Ramón Pando Ferrer Cuban Institute of Ophthalmology in the year 2018. The sample was divided into a case group (dorzolamide and conventional treatment) and a control group (conventional treatment), and evaluated at the initial consultation and after one month of treatment. Results: Mean age was 60.73 ± 11.25 years. A predominance was found of the female sex (53.33 percent), affected right eye (60.00 percent), postsurgical time ≤ 3 months (63.33 percent), and no associated risk factors (56.67 percent). Edema without associated alterations was more common (80.00 percent). Mean macular thickness decreased in both groups (from 529.27 ± 183.58 to 349.93 ± 221.35 in cases and from 498.87 ± 213.26 to 373.53 ± 215.51 in controls). Variation was greater in the case group (179.33 p= 0.008). Visual acuity increased in both groups. A higher percentage of eyes with improved vision was found in the case group (52.38 percent). Visual acuity improvement was related to macular thickness recovery. Conclusions: In cases of cystoid macular edema after cataract surgery with indication of topical treatment with anti-inflammatories, the combination with dorzolamide is effective to reduce macular thickness and improve corrected visual acuity(AU)

Dorzolamida en el tratamiento del edema quístico macular poscirugía de catarata / Dorzolamide for the treatment of cystoid macular edema after cataract surgery

El edema quístico macular es, actualmente, una de las complicaciones posoperatorias más prevalentes después de la cirugía de cataratas. En no pocos casos acarrea una disminución en la agudeza visual posquirúrgica de los pacientes. Por la heterogeneidad de criterios diagnósticos, su incidencia ha sido reportada entre el 1 y el 30 por ciento. Con el objetivo de mostrar los resultados del uso de la dorzolamida en el edema quístico macular poscirugía de catarata se realizó la presente revisión de la literatura, mediante búsquedas en diferentes publicaciones relacionadas con la especialidad, en la que fueron utilizadas bases de datos de revistas líderes de Oftalmología de los últimos 10 años. Como la complicación posoperatoria más frecuente de la cirugía de catarata, puede traducirse con pérdida de la visión posoperatoria y cobra importancia el abordaje de aspectos relacionados con el tratamiento, específicamente los resultados de investigaciones que promueven en la actualidad el uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica tópicos. En tal sentido, se muestra que la dorzolamida ha cobrado importancia como una opción de tratamiento, con resultados tangibles y pocos efectos adversos en comparación con el empleo sistémico de este grupo de medicamentos(AU)

Macular cystic edema is one of the most prevalent postoperative complications after cataract surgery, leading in many cases to a decrease of postsurgical visual acuity in the patients. Due to the heterogeneity of diagnostic criteria, its incidence has been reported between 1 percent and 30 percent. With the objetive to show the results of the use of dorzolamide in the macular cystic edema after cataract surgery, we was carried out through searches in different publications related to the specialty, using data from leading ophthalmology journals, from the last 10 years. As the most frequent postoperative complication of cataract surgery, that can be translated with loss of postoperative vision, it is important to address aspects related to treatment and specifically the results of research that currently promote the use of topical carbonic anhydrase inhibitors. In this regard, dorzolamide has become important as a treatment option, with tangible results and few adverse effects compared with the systemic use of this group of drugs(AU)

Desarrollo tecnológico de dorzolamida 2 % más timolol 0, 5 % solución oftálmica / Techological development of 2 % dorzolamide plus 0. 5 % timolol as eye solution

OBJETIVO: desarrollar una solución oftálmica de dorzolamida 2 % más timolol 0,5 % que cumpla con todos los requerimientos de calidad para proporcionar el efecto terapéutico deseado sin efectos adversos al paciente. MÉTODOS: se prepararon tres ensayos preliminares en los que se utilizaron clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, una solución tampón que consistió en ácido cítrico monohidratado/citrato trisódico dihidratado, cuyo pH estuviese en el rango de 5 y 6, cloruro de benzalconio, y HPMC F4M (hidroxipropilmetilcelulosa) al 10 %. Se usaron estos componentes en sustitución de los recomendados en la literatura. Se estudió la estabilidad química y física de la formulación durante 3 meses en cuanto a las características organolépticas, concentración del ingrediente activo, el pH, así como las propiedades fluidimétricas, irritabilidad oftálmica y efectividad del preservo. Con la formulación de estudio se desarrolló y se validó la técnica analítica en el Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Se determinó la linealidad, precisión, especificidad y exactitud de método. Se elaboraron tres lotes pilotos de 5 L cada uno. Se utilizó como material de envase frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad. RESULTADOS: los ingredientes activos, clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol, y los excipientes de calidad farmacéutica y el material de envase utilizado cumplieron con las especificaciones de calidad informados en la USP 33. Los análisis fisicoquímicos realizados a los tres lotes del escalado piloto e industrial cumplieron con las especificaciones de calidad de la técnica analítica desarrollada por el Departamento de Estabilidad del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos y con los análisis microbiológicos informados en la USP 33. CONCLUSIONES: los resultados obtenidos permiten la introducción industrial y sustituir la importación del referido medicamento.

OBJECTIVE: to develop a 2 % dorzolamide plus 0.5 % timolol eye drop solution with all the quality requirements to provide adequate therapeutic effect without adverse reactions for the patients. METHODS: three preliminary trials were prepared with dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, a buffer solution based on monohydrated citric acid/dehydrated trisodic citrate with pH range 5-6, benzalkonium chloride and 10 % HPMC F4M (hydroxypropilmetylcellulose). These components replaced those recommended in the literature review. The chemical and physical stability of this formulation was studied for three months in terms of organoleptic characteristics, active ingredient concentration, pH, fluidmetric properties, eye irritability and effectiveness of preserver. The study formulation allowed developing and validating the analytical technique of the Center for the Drug Research and Development. Linearity, precision, specificity and accuracy of the method were determined. Three 5 L pilot batches were prepared. Master Batch 5 mL low-density polyethylene plastic bottles were used for packing. RESULTS: active ingredients, dorzolamide chlorhydrate and timolol maleate, the pharmaceutical quality excipients and the packing material met the quality specifications according to USP 33. The physical and chemical analysis of the three batches at pilot and industrial scales met the quality specifications of the analytical technique devised by the Department of Stability of the Center for Drug Research and Development and the microbiological analysis reported in USP 33. CONCLUSIONS: the achieved results allowed introducing the formulation at industrial scale and replacing the imported drug.

Determinación simultánea de clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol en el colirio / Simultaneous determination of Dorzolamide Chlorhydrate and Timolol Maleate

Objetivo: desarrollar y validar un método analítico por cromatografía líquida de alta resolución, aplicable al control de la calidad y estudio de estabilidad de dorzolamida 2 % y timolol 0,5 % en el colirio. Métodos: para cuantificar simultáneamente los dos principios activos en el producto terminado, la separación se realizó a través de una columna cromatográfica Luna RP-18 (5 µm) (250 x 4 mm), con un detector de arreglo de fotodiodos a 254 y 295 nm, empleando un gradiente con fase móvil A compuesta por acetonitrilo: buffer fosfato pH 2,5: metanol (5:85:10) y fase móvil B: metanol, y la cuantificación de este frente a una muestra de referencia con el método del estándar externo. Resultados: en el estudio de linealidad, los coeficientes de correlación y de determinación obtenidos estuvieron por encima de 0,99 y 0,98 respectivamente. Los porcentajes de recobrado fueron de 99,57 para la dorzolamida y 99,93 para el timolol, con un coeficiente de variación para ambos principios activos inferior al 2 %. En el estudio de repetibilidad realizado, las medias obtenidas fueron de 99,1 % para la dorzolamida y 100,4 % para el timolol, y los coeficientes de variación se encontraron dentro de los límites. En el estudio de precisión intermedia, los valores de p resultaron ser mayores que 0,05, para cada uno de los niveles estudiados Conclusiones: el método analítico desarrollado resulta lineal, preciso, específico y exacto en el rango de concentraciones estudiadas, el cual se establece para el control de la calidad y el estudio de estabilidad del producto terminado ya que no existen métodos analíticos informados para estos fines.

Objective: to develop and validate an analytical high-performance liquid chromatography method applicable to quality control and to stability study of 2 % Dorzolamide plus 0.5 % Timolol eye drops. Methods: to simultaneously quantify both active principles in the finished product, separation was made through a Luna RP-18 (5 µm) (250 x 4 mm) column chromatography, with photodiode array detector at 254 nm an 295nm using a gradient with mobile phase A composed of acetonitrile: phosphate buffer pH 2.5: methanol (5:85:10) and mobile phase B: methanol and the quantification of this front to a reference sample using the external standard method. Results: in the linearity study, the correlation and determination coefficients were above 0.99 and 0.98 respectively. The percentages of having recovered were 99.57 for Dorzolamide and 99.93 for Timolol, with a variation coefficient for both active principles under 2 %. In the repeatability study, the means were 99.1 for Dorzolamide and 100.4 % for Timolol and the variation coefficients were within the set limits. In the study of intermediate precision, p values were higher than 0.05 for each of the studied levels. Conclusions: the developed analytical method was linear, precise, specific and accurate in the range of study concentrations; it is established for the quality control and stability study of the finished product since there were not analytical methods designed for these aims.

Desarrollo de dorzolamida al 2 por ciento solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular / Desarrollo de dorzolamida al 2 percent solución oftálmica para el tratamiento de la presión intraocular

El desarrollo de una solución oftálmica de dorzolamida al 2 por ciento para el tratamiento de pacientes con hipertensión ocular: glaucoma de ángulo abierto, glaucoma seudoexfoliativo y otros glaucomas secundarios de ángulo abierto, se inició con el estudio de los componentes de la formulación sustituyendo algunos excipientes en el medicamento de los declarados en la literatura revisada, y se estudiaron las propiedades físicas, químicas, biológicas, microbiológicas y reológicas durante los estudios de preformulación. Se desarrolló una técnica analítica para el producto terminado. Se elaboraron 3 lotes de la formulación y se almacenaron en frascos plásticos de polietileno de baja densidad con Master Batch de 5 mL de capacidad, producidos in situ por una llenadora Bottle Pack, los cuales para el estudio de la estabilidad de la dorzolamida, se expusieron durante 24 meses a temperatura ambiente 30 ± 2 °C y 6 meses a temperatura acelerada de 40 ± 2 ºC con 75 por ciento de humedad relativa, según los requerimientos establecidos por el Centro Estatal para el Control de Medicamentos. Al inicio y final del estudio microbiológico se comprobó la esterilidad en cada uno de los lotes; se obtuvieron resultados satisfactorios. El medicamento al cumplir con todos los parámetros de calidad descritos está registrado en el órgano regulador cubano para ser utilizado con seguridad en el tratamiento de las enfermedades al cual está destinado. Este medicamento está siendo producido a nivel industrial y comercializado.

The development of a 2 percent dorzolamide eye solution to treat patients with ocular hypertension, having open angle glaucoma, pseudoexfoliative glaucoma and other secondary open-angle glaucoma began with the study of the formulation components by replacing some excipients stated in the reviewed literature, and the physical, chemical, biological, microbiological and rheological properties were analyzed during the pre-formulation studies. An analytical technique was devised for the finished product. Three batches of formulation were prepared and then stored in low density polyethylene flasks with Master Batch of 5 ml capacity, manufactured in situ by the Bottle Pack filler. These reservoirs were exposed at 30 ± 2 °C room temperature for 24 months and at 40 ± 2 ºC accelerated temperature for 6 months and relative humidity of 75 percent, according to the requirements set by the State Center for Drug Control. At the beginning and at the end of the microbiological study, there was proved the sterility of each batch, the achieved results were satisfactory. After complying with all described quality parameters, the drug was registered in the Cuban regulatory body for its safe use in the treatment of the above-mentioned diseases. This drug is being manufactured at industrial level and thus marketed.

Efeitos maleato de timolol 0.5 por cento do cloridrato de dorzolamida 2 por cento, e da associação de ambas na pressão intra-ocular / Efficacy of timolol maleate 0.5 percent dorzolamide hydrochloride 2 percent, and the combination of both drugs on intraocular pressure

Avaliaram-se efeitos da dorzolamida do timolol e da combinação de ambos sobre pressão intra-ocular (PIO) de cães normais, além de alterações no olho contralateral, não-tratado. Foram utilizados 60 cães sadios, distribuídos em três grupos (G) de 20 animais. No primeiro grupo (GT), foi avaliada a ação do maleato de timolol 0,5 por cento na PIO; no segundo (GD), a ação do cloridrato de dorzolamida 2 por cento; e, no terceiro (GTD), o efeito da associação fixa timolol/dorzolamida. A PIO foi aferida utilizando-se tonômetro de aplanação (Tonopen®), uma hora antes e uma, duas, quatro, seis e oito horas após a instilação do colírio em análise no olho esquerdo. O efeito da associação timolol/dorzolamida foi mais intenso (27 por cento) que os efeitos do timolol (21,9 por cento) e da dorzolamida (22,4 por cento) na redução da PIO. No olho contralateral, verificou-se redução de 7 por cento no GT, 13,8 por cento no GD e 13,6 por cento no GTD, após quatro e duas horas da administração.

The efficacy of timolol maleate, dorzolamide hydrochloride and the association of both drugs on intraocular pressure (IOP) of healthy dogs was evaluated. Sixty adult dogs were randomly and equally assigned to three groups (n= 20 per group). Each group received topical treatment in the left eye with timolol maleate 0.5 percent, dorzolamide hydrochloride 2 percent or the association of both drugs. IOP measurements were made using aplanation tonometry (Tono-pen®) and they were performed one hour before (baseline) and at one, two, four, six and eight hours after treatment. Similar measurements were also performed in the right eye. In the treated eye, there was a higher reduction in IOP in animals that received the drugs association, 27 percent of maximum decrease from baseline as compared to timolol (decrease of 21.9 percent) and dorzolamide (decrease of 22.4 percent). In the non-treated eye, IOP decreased over time, with a maximum decrease from baseline of 7.0 percent, 13.8 percent and 13.6 percent in the timolol, dorzolamide e timolol/dorzolamide treatments, respectively.