Manejo dos eventos adversos do dupilumabe na dermatite atópica e no prurigo nodular / Management of the adverse effects of dupilumab in atopic dermatitis and prurigo nodularis

A dermatite atópica (DA) e o prurigo nodular (PN) são doenças inflamatórias da pele que cursam com lesões variadas, como eczemas, pápulas e nódulos, acompanhados de intenso prurido e, nos casos graves, de importante prejuízo da qualidade de vida para os pacientes e seus familiares. O dupilumabe está aprovado no Brasil para o manejo das duas condições: DA moderada/grave e PN que não responde aos tratamentos tópicos. A eficácia e segurança do dupilumabe foram amplamente estabelecidas para ambas as condições em ensaios clínicos e estudos de vida real. Este artigo tem como objetivo revisar os principais eventos adversos (EAD) associados ao uso do dupilumabe em DA e PN, e auxiliar no seu manejo. Desde o início do uso da medicação, há alguns anos, os principais EAD reportados foram: a reação no local da injeção, a doença da superfície ocular (conjuntivite não infecciosa, blefarite, olhos secos), a eosinofilia e o eritema de face/pescoço. Outras manifestações também foram observadas em pacientes com DA em uso de dupilumabe, mas sem associação comprovada: psoríase, artralgia e alopecia areata. Apesar de muito infrequentemente levarem à suspensão do dupilumabe, é fundamental que os médicos prescritores deste medicamento para estas condições, dermatologistas e imunoalergistas, saibam detectar e manejar seus possíveis eventos adversos.

Atopic dermatitis (AD) and prurigo nodularis (PN) are inflammatory skin diseases characterized by various lesions such as eczema, papules, and nodules, with marked pruritus and, in severe cases, significant impairment of quality of life for patients and their families. Dupilumab is approved in Brazil for the management of both moderate/severe AD and PN that does not respond to topical treatments. The efficacy and safety of dupilumab have been extensively established for both conditions in clinical trials and real-world studies.This article aims to review the main adverse events (AEs) associated with the use of dupilumab in AD and PN and assist in their management. Since the introduction of dupilumab a few years ago, the main reported AEs have been injection site reactions, ocular surface disease (non-infectious conjunctivitis, blepharitis, dry eyes), eosinophilia, and facial/neck erythema. Other manifestations have also been observed in patients with AD on dupilumab, but without proven association: psoriasis, arthralgia, and alopecia areata. Although AEs very infrequently lead to discontinuation of dupilumab, it is crucial that physicians prescribing it for these conditions, dermatologists, and immunologists know how to detect and manage its possible adverse effects.

Regressão da polipose nasal induzida pelo dupilumabe / Regression of dupilumab-induced nasal polyps

Relato de caso de paciente com rinossinusite crônica com polipose nasal em tratamento com dupilumabe. São descritos os aspectos clínicos e o impacto na qualidade da vida do paciente. Imagens tomográficas evidenciam a melhora do processo inflamatório e a regressão dos pólipos nasais.

We report the case of a patient with chronic rhinosinusitis with nasal polyps treated with dupilumab. The clinical features and impact on the patient's quality of life are described. Computed tomography shows improvement of the inflammatory process and regression of the nasal polyps.

Dermatite atópica grave: guia prático de tratamento da Associação Brasileira de Alergia e Imunologia e Sociedade Brasileira de Pediatria / Severe atopic dermatitis: a practical treatment guide from the Brazilian Association of Allergy and Immunology and the Brazilian Society of Pediatrics

A dermatite atópica (DA) é uma doença cutânea inflamatória, crônica, comum, complexa e de etiologia multifatorial, que se manifesta clinicamente com prurido muitas vezes incapacitante, lesões recorrentes do tipo eczema, xerose e que pode evoluir para liquenificação. Embora o conhecimento sobre a sua fisiopatologia venham crescendo nos últimos anos, ainda as formas graves são frequentes e representam um desafio para o clínico. Para o presente guia realizou-se revisão não sistemática da literatura relacionada à DA grave refratária aos tratamentos habituais com o objetivo de elaborar um documento prático e que auxilie na compreensão dos mecanismos envolvidos na DA, assim como dos possíveis fatores de risco associados à sua apresentação. A integridade da barreira cutânea é um dos pontos fundamentais para a manutenção da homeostase da pele. Além dos cuidados gerais: evitação dos agentes desencadeantes e/ou irritantes, o uso de hidratantes, suporte emocional, entre outros, o uso de agentes anti-inflamatórios/imunossupressores de uso tópico e/ou sistêmico também foi revisado. A aquisição de novos agentes, os imunobiológicos e as pequenas moléculas, melhorou a terapêutica para os pacientes com formas graves de DA, sobretudo as refratárias aos tratamentos convencionais.

Atopic dermatitis is a chronic, common, and complex inflammatory skin disease with a multifactorial etiology. It manifests clinically with often disabling pruritus, recurrent eczema-like lesions, and xerosis, and can progress to lichenification. Although understanding of the disease's pathophysiology has been growing in recent years, severe forms are still frequent and represent a challenge for clinicians. A non-systematic review of the literature on severe atopic dermatitis refractory to conventional treatment was conducted to develop the present guide, whose purpose is to help clarify the mechanisms involved in the disease and possible risk factors. The integrity of the skin barrier is fundamental for maintaining skin homeostasis. In addition to general care, patients should avoid triggering and/or irritating agents and moisturizers and seek emotional support, etc.; the use of topical and/or systemic anti-inflammatory/immunosuppressive agents was also reviewed. New agents, immunobiologicals, and small molecules have led to a broader range of therapies for patients with severe forms of the disease, especially cases refractory to conventional treatment.

Cost comparison of dupilumab and omalizumab for the treatment of severe allergic asthma patients from the Brazilian private healthcare system perspective / Comparação dos custos de dupilumabe e omalizumabe para o tratamento de pacientes com asma alérgica grave na perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro

Objective: To compare the costs of dupilumab and omalizumab for treating severe allergic asthma patients from the perspective of the Brazilian private healthcare system. Methods: Using clinical and demographic inputs from the literature, we simulated a cohort of 5,000 severe allergic asthma patients and estimated the treatment cost with omalizumab. Results: In the simulated cohort, 81.3% were female, the mean body weight was 75.1 kg (SD 13.1), and the mean serum IgE was 532 IU/mL (SD 688). All patients were eligible for treatment with dupilumab, but 830 (16.6%) were ineligible for treatment with omalizumab due to serum IgE level and/or body weight combinations, according to the product label. Over four weeks, the mean dose of omalizumab was 537 mg (SD 285). The annual mean per-patient cost for treatment with omalizumab was BRL 110,783.89 (SD 58,385.81), ranging from BRL 31,797.49 to BRL 246,643.15. The treatment cost with dupilumab is BRL 111,724.21 for the first year and BRL 107,599.91 for subsequent years. Conclusions: We observed slightly lower mean treatment costs with dupilumab than with omalizumab. However, while the treatment cost with dupilumab is fixed and predictable, the treatment cost with omalizumab is highly variable, depending on patients' characteristics. Health managers should consider these findings for reimbursement and clinical protocol development decisions.

Objetivo: Comparar os custos de dupilumabe e omalizumabe para o tratamento de pacientes com asma alérgica grave na perspectiva do sistema de saúde privado brasileiro. Métodos: Utilizando parâmetros clínicos e demográficos a partir de dados da literatura, simulamos uma coorte com 5.000 pacientes com asma alérgica grave e estimamos o custo de tratamento com o omalizumabe. Resultados: Na coorte simulada, 81,3% eram do sexo feminino, com peso médio de 75,1 kg (DP 13,1) e IgE sérica de 532 IU/mL (DP 688). Todos os pacientes eram elegíveis para o tratamento com dupilumabe, porém 830 (16,6%) não eram elegíveis para o tratamento com omalizumabe devido a combinações específicas de IgE sérica e/ou peso corporal, de acordo com a bula do produto. Para o período de 4 semanas, a dose média de omalizumabe foi de 537 mg (DP 285). O custo médio anual por paciente do tratamento com omalizumabe foi de R$ 110.783,89 (DP 58.385,81), variando de R$ 31.797,49 a R$ 246.643,15. O custo do tratamento com dupilumabe é de R$ 111.724,21 no primeiro ano e R$ 107.599,91 nos anos seguintes. Conclusões: Foi observado que o custo médio do tratamento com dupilumabe é ligeiramente menor que o custo com omalizumabe. Todavia, enquanto o custo do tratamento com dupilumabe é fixo e previsível, o custo do tratamento com omalizumabe é altamente variável, dependendo de características dos pacientes. Esses achados devem ser considerados pelos gestores de saúde para decisões sobre reembolso e desenvolvimento de protocolos clínicos.

Dupilumabe na urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe / Dupilumab in chronic spontaneous urticaria refractory to omalizumab

A urticária é uma lesão cutânea eritematosa, edematosa e pruriginosa, mais prevalente em mulheres entre 30 a 50 anos de idade, sendo classificada em aguda ou crônica. O quadro clínico da urticária crônica espontânea é desencadeado independentemente de estímulos exógenos, podendo ser acompanhado de angioedema em 40% dos casos. O diagnóstico é clínico e a doença pode ser monitorada com escores. O tratamento da urticária crônica espontânea é baseado em anti-histamínicos H1 de segunda geração como primeira linha. A segunda linha se baseia no aumento da dose de anti-histamínicos H1 em até quatro vezes a dose habitual, a terceira linha consiste na associação de imunobiológicos como o omalizumabe, e a quarta linha no uso de ciclosporina. Este relato de caso teve como objetivo analisar a eficácia e segurança do tratamento com dupilumabe na urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe, utilizando os escores de atividade da urticária e o questionário de qualidade de vida em dermatologia. A partir dos resultados obtidos, verificou-se sucesso terapêutico com dupilumabe, que se manteve mesmo após suspensão do medicamento. O uso off label do dupilumabe justificou-se pelo seu mecanismo de ação na fisiopatologia da doença. Este é o primeiro relato de caso brasileiro do uso de dupilumabe para urticária crônica espontânea refratária ao omalizumabe.

Urticaria is an erythematous, edematous, and pruritic skin lesion, most prevalent in women between 30 and 50 years of age, and classified as acute or chronic. The clinical features of spontaneous chronic urticaria are triggered regardless of exogenous stimuli and may be accompanied by angioedema in 40% of cases. The diagnosis is clinical and the disease can be monitored with scores. The first-line treatment of spontaneous chronic urticaria is based on second-generation H1 antihistamines. The second-line treatment is based on increasing the dose of H1 antihistamines by up to four times the standard dose, the third line consists of the association with biologics such as omalizumab, and the fourth line consists of the use of cyclosporine. The present case report aimed to analyze the efficacy and safety of dupilumab treatment for chronic spontaneous urticaria refractory to omalizumab, quantifying clinical improvement and quality of life using urticaria activity scores and a dermatology quality of life questionnaire, respectively. The results obtained showed therapeutic success with dupilumab, which was maintained even after drug suspension. Offlabel use of dupilumab was justified by its mechanism of action in the pathophysiology of the disease. This is the first Brazilian case report of the use of dupilumab for chronic spontaneous urticaria refractory to omalizumab.

Efficacy and safety of dupilumab in two adolescents with severe atopic dermatitis / Eficácia e segurança do uso de dupilumabe em dois adolescentes com dermatite atópica grave

ABSTRACT We report the cases of two adolescent siblings with severe atopic dermatitis, who, despite weighing approximately 40kg, presented a good response to dupilumab with the off-label dose for individuals aged 12 years and weighing 60kg. Both had already used cyclosporine, azathioprine, methotrexate and oral corticosteroids for long periods, plus topical treatments with no adequate disease control. Skin lesions were constant and widespread, with frequent skin infections and very poor quality of life, with numerous physical and psychosocial consequences, such as dropping out of school activities due to severe itching, appearance and bullying. They also showed delayed growth and development. In 2018, dupilumab, an immunobiological agent, was approved for treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults and, in 2019, extended to the 12-17-year age group. Although it had already been approved by the Brazilian Health Surveillance Agency, the 200mg presentation (indicated for the weight of patients) was not available, with no expected arrival date. Therefore, weighing the risks and benefits of the situation of both, we chose to treat them with an adult dose (loading dose of 600mg subcutaneously, and 300mg subcutaneously every 2 weeks) despite the low weight. So far, they have received eight injections, showing significant improvement of disease and quality of life. There were no major adverse effects, only worsening of allergic conjunctivitis in one of them. The patients and their family are very satisfied, and we believe that the therapy has been successful.

RESUMO Relatamos os casos de dois irmãos adolescentes com dermatite atópica grave e que, apesar de pesarem cerca de 40kg, apresentaram boa resposta ao dupilumabe com a dose off-label para indivíduos com 12 anos e peso de 60kg. Ambos já tinham usado ciclosporina, azatioprina, metotrexato e corticoide oral por longos períodos, acrescidos de tratamentos tópicos sem controle adequado da doença. As lesões cutâneas eram constantes e disseminadas, e os irmãos apresentavam infeções de pele frequentes e qualidade de vida muito ruim, com inúmeras consequências físicas e psicossociais, como o abandono da atividade escolar pelo prurido intenso, pela aparência e pelo bullying sofrido. Apresentavam também retardo de crescimento e de desenvolvimento. Em 2018, o dupilumabe, um agente imunobiológico, foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a severa para adultos e, em 2019, ampliado para faixa etária de 12 a 17 anos. Embora já tivesse a aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no Brasil, a apresentação de 200mg (indicada para o peso dos pacientes) não estava disponível, sem previsão de chegada. Assim, pesando os riscos e benefícios da situação de ambos, optamos por tratá-los com dose de adulto (ataque de 600mg por via subcutânea e 300mg por via subcutânea a cada 2 semanas) apesar do baixo peso. Até o momento, eles realizaram oito aplicações, apresentando importante melhora da doença e da qualidade de vida. Não houve efeitos adversos importantes - apenas a piora da conjuntivite alérgica em um deles. Os pacientes e sua família estão muito satisfeitos, e nós avaliamos que a terapia está sendo bem-sucedida.

Abordagem da conjuntivite em paciente com dermatite atópica em uso de dupilumabe / Management of conjunctivitis in patients with atopic dermatitis using dupilumab

O dupilumabe foi aprovado para o tratamento de dermatite atópica moderada a grave em adultos e adolescentes no Brasil. Ensaios clínicos e estudos de vida real mostraram alta eficácia e segurança deste imunobiológico, porém a frequência de conjuntivite no grupo de pacientes com dermatite atópica tratado com esse medicamento foi mais alta do que no grupo controle. A conjuntivite é mais frequente em pacientes com dermatite atópica do que na população geral, e foi o efeito adverso mais frequente nos pacientes com dermatite atópica em uso do dupilumabe. A maioria dos casos apresentou quadro leve, sem necessidade de suspender a medicação. Apresentamos uma sugestão de algoritmo para a abordagem da conjuntivite nos pacientes em uso do dupilumabe para tratamento da dermatite atópica.

Dupilumab has been approved for the treatment of moderate to severe atopic dermatitis in adults and adolescents in Brazil. Clinical trials and real-life studies have demonstrated the high efficacy and safety of this immunobiological agent, but the frequency of conjunctivitis in the group of patients treated with this drug for atopic dermatitis has been higher than that in the control group. Conjunctivitis is more common in patients with atopic dermatitis than in the general population, and it has been reported as the most common adverse effect in patients with atopic dermatitis using dupilumab. Most cases are of mild severity, without the need to discontinue medication. We suggest an algorithm for the management of conjunctivitis in patients treated with dupilumab for atopic dermatitis.

Use of dupilumab on the treatment of moderate-to-severe asthma: a systematic review

SUMMARY OBJECTIVE The objective of this article was to conduct a systematic review of the treatment of moderate-to-severe asthma by administrating Dupilumab. METHODS A search on the online databases EBSCO, Scielo, PubMed, Medline Bireme, Lilacs, and The New England Journal of Medicine was conducted, publications from 2010 to 2018 were selected. The inclusion criteria were articles which contained control groups, tested the validity of Dupilumab, and verified the response of patients through controlled tests. For the search of such articles, the following keywords were used: "Dupilumab", "asthma", "Bronchial Asthma" AND "Asthma, Bronchial" AND their correspondent in Portuguese "asma", "Asma brônquica" and "Asma brônquica". The exclusion criteria were literature reviews, news, articles without control groups, articles on different subjects, Dupilumab studies on other diseases, articles concerning asthma without the use of Dupilumab, and repeated articles on the databases were discarded. RESULTS The literature considers that the medication shows a good response for the treatment of moderate-to-severe asthma and assists in the improvement of lung function, aside from resulting in few side effects. It presents good efficacy, safety, and tolerance by patients. CONCLUSIONS Dupilumab is promising for the treatment of asthma, whereas conventional therapy is deemed to be insufficient. More additional studies are needed to confirm the long-term safety and effectiveness.

RESUMO OBJETIVO Este artigo teve como objetivo fazer uma revisão sistemática sobre o tratamento da asma moderada a grave, administrando Dupilumabe. MÉTODOS Foi realizada uma busca nas plataformas on-line Ebsco, SciELO, PubMed, Medline Bireme, Lilacs e New England Journal of Medicine. Foram selecionadas publicações de 2010 a 2018 referentes a artigos que continham grupos controle, que testaram a validade de Dupilumabe e verificaram a resposta dos pacientes por meio de testes controlados. Para a busca desses artigos, foram utilizadas as seguintes palavras-chave: "Dupilumab", "asthma", "Bronchial Asthma" and "Asthma, Bronchial". E o correspondente em português: "asma", "Asma brônquica" and "Asma brônquica". Os critérios de exclusão, revisões de literatura, notícias, artigos sem grupos de controle, artigos sobre diferentes assuntos, estudos de Dupilumabe sobre outras doenças, artigos sobre asma sem uso de Dupilumabe e artigos repetidos em plataformas de busca foram descartados. RESULTADOS A literatura aponta que a medicação apresenta boa resposta no tratamento da asma moderada a grave e auxilia na melhora da função pulmonar, além de resultar em poucos efeitos colaterais. Apresenta boa eficácia, segurança e tolerância pelos pacientes. CONCLUSÕES Dupilumabe é promissor para o tratamento da asma em que a terapia convencional se revela insuficiente. Maiores estudos adicionais são necessários para confirmar a segurança e a eficácia em longo prazo.

Efetividade e segurança do dupilumabe na dermatite atópica / Efficacy and safety of dupilumab in atopic dermatitis

Relato de caso que ilustra a eficácia e a segurança do uso do dupilumabe na dermatite atópica. O uso de anticorpos monoclonais também possibilita o maior conhecimento sobre a fisiopatogenia da doença.

This case report shows the efficacy and safety of dupilumab in atopic dermatitis. The use of monoclonal antibodies provides further knowledge on the pathophysiology of the disease.