Lipídios estruturados obtidos por interesterificação da tributirina com óleo de linhaça e seu potencial quimiopreventivo durante a fase de promoção inicial da hepatocarcinogênese experimental em ratos / Structured lipids obtained from intersterification of tributyrin and flax seed oil and their chemopreventive potential during early promotion phase of experimental hepatocarcinogenesis in rats

A combinação de agentes quimiopreventivos com diferentes mecanismos de ação tem sido considerada uma estratégia promissora para a prevenção do câncer. Dentre os diversos compostos bioativos em alimentos, destacam-se a tributirina, um pró-fármaco do ácido butírico presente em laticínios e produzido pela fermentação de fibras dietéticas, e o óleo de linhaça, fonte de ácido alfa linolênico. Nesse contexto, foi avaliada a atividade quimiopreventiva de lipídios estruturados obtidos a partir da interesterificação enzimática de tributirina e óleo de linhaça durante a fase de promoção inicial da hepatocarcinogênese experimental. Ratos Wistar machos submetidos ao modelo do hepatócito resistente receberam diariamente, por via intragástrica (i.g), maltodextrina, óleo de linhaça, tributirina, a mistura não esterificada ou lipídios estruturados durante a fase de promoção inicial. O tratamento com lipídios estruturados demonstrou atividade quimiopreventiva comparável à da tributirina, mesmo resultando em menor concentração hepática de ácido butírico. Tanto a tributirina quanto os lipídios estruturados não inibiram a proliferação celular em lesões preneoplásicas, mas induziram a apoptose naquelas em remodelação. Os efeitos inibitórios da tributirina em fases iniciais da hepatocarcinogênese experimental estão relacionados ao aumento da acetilação de histonas e à modulação de processos de translocação nuclear da p53. No presente estudo, foi observado aumento substancial da razão nuclear/citoplasmática de p53 e importina-alfa em fígados de animais submetidos ao modelo e tratados com tributirina, mas não nos tratados com lipídios estruturados. Por outro lado, o tratamento com lipídios estruturados reduziu a expressão dos oncogenes Bcl2, Ccnd2, Pdgfa, Vegfa e aumentou a expressão dos genes supressores de tumor Cdh13, Fhit e Socs3. Assim, embora o potencial quimiopreventivo dos lipídios estruturados seja comparável ao da tributirina, os resultados sugerem que o novo composto não exibe atividade de HDACi, e que seus efeitos inibitórios na hepatocarcinogênese possam ser atribuídos à modulação da expressão de oncogenes e genes supressores de tumor

Combination of chemopreventive agents with different mechanisms of action has been considered a promising strategy to cancer prevention. Among several bioactive food compounds, tributyrin, a butyric acid prodrug obtained from dairy products and dietetic fiber fermentation, and flax seed oil, a rich source of alpha linolenic acid have shown chemopreventive potential. Here, we evaluated the chemopreventive activity of structured lipids obtained by enzymatic interesterification of tributyrin and flax seed oil during the early promotion phase of experimental hepatocarcinogenesis. Male Wistar rats subjected to the resistant hepatocyte model were treated daily, i.g, with maltodextrin, flax seed oil, tributyrin, non-sterified blend, or structured lipids. Treatment structured lipids showed similar chemopreventive activity compared to tributyrin, even when structured lipids yielded lower concentrations of butyric in the liver. Tributyrin and structured lipids did not inhibit cell proliferation in preneoplastic lesions, but both of them induced apoptosis in remodeling preneoplastic lesions. In addition, histone acetylation and p21 restored expression tributyrin molecular mechanisms were related to modulation of p53 nuclear shuttling mechanisms. In the present study, it was observed a substantial increase in p53 nuclear/cytoplasmic ratio and importin-alpha in preneoplastic livers of tributyrin treated rats, but not in those treated with structured lipids. In contrast, treatment structured lipids downregulated expression of major oncogenes Bcl2, Ccnd2, Pdgfa, and Vegfa; and upregulated expression of critical tumor suppressor genes, Cdh13, Socs3 and Fhit. Hence, although structured lipids and tributyrin show similar chemopreventive potential, the results suggest that the new compound does not exhibit HDACi activity, and that its inhibitory effects may be attributed to the modulation of oncogenes and tumor suppressor genes expression

Mecanismos epigenéticos na saúde e doença / Epigentic mechannisms in health and diseases

Epigenética representa a programação do genoma para expressar o conjunto apropriado de genes em células específicas em momentos específicos da vida. Os principais mecanismos epigenéticos são: 1 - metilação de citosinas nas ilhas CpG localizadas na região promotorade vários genes; 2 - acetilação pós-translacional ou metilação de lisinas na região N-terminal da histona, que influencia a cobertura da cromatina; e, 3 - produção de micro-RNAs não codificantes envolvidos na modulação da expressão gênica. Epigenética inclui mudanças hereditárias na atividade e expressão do gene, mas também alterações estáveis em longo prazo no potencial de transcrição de uma célula que não é necessariamente hereditária. Essas mudanças podem ser produzidas em especial pelo ambiente no início da vida (poluição, infecção, cuidadosmaternos, etc) e pode afetar a saúde na vida adulta, influenciando a susceptibilidade a diversas doenças, como câncer, psiquiátricas ou neurológicas. Ferramentas farmacológicas e outras formas de intervenção podem modificar potencialmente o padrão epigenético natural, oferecendo um caminho possível para reverter a programação epigenéticadeletéria.

Epigenetic represents the programming of the genome to express the appropriate set of genes in specific cells at specific time points in life. The main epigenetic mechanisms are: 1 - methylation status of cytosines within CpG islands located in the promoter region of many genes; 2 - post-translational acetylation or methylation of lysines in the histone N-terminal region, which influence chromatin packaging; and 3 - production of non coding micro-RNAs involved in gene expression modulation. Epigenetic includes both heritable changes in gene activity and expressionbut also stable, long-term alterations in the transcriptional potential of a cell that are not necessarily heritable. These changes might be produced in particular by the early life environment (pollution, infection, maternal care, etc) and might affect health in adult life influencing the susceptibility to several diseases, such as cancer, psychiatric or neurologicaldisorders.

Brain plasticity, signal transduction and epigenesis: a missing link revealed

It has been long thought that the brain reorganizes itself in response to environmental needs. Sensory experiences coded in action potentials are the mean by which information on the surroundings is introduced into neuronal networks. The information approaching the brain in the form of electrochemical codes must then be translated in biochemical, epigenetic and genetic ones. Only until recently we have begun understanding the underpinning of such informational transformations and how this process is expressed as neuronal plastic responses. Central for our comprehension of this matter is the finding that signals transduction cascades can modify gene expression by remodeling the chromatin through epigenetic mechanisms. Hence, chromatin remodeling seems to be the process by which experiences are “imprinted”.