New role of astrocytes in neuroprotective mechanisms after ischemic stroke / Novo papel dos astrócitos nos mecanismos neuroprotetores após acidente vascular cerebral isquêmico

Abstract Astrocytes are the most abundant cell subtypes in the central nervous system. Previous studies believed that astrocytes are supporting cells in the brain, which only provide nutrients for neurons. However, recent studies have found that astrocytes have more crucial and complex functions in the brain, such as neurogenesis, phagocytosis, and ischemic tolerance. After an ischemic stroke, the activated astrocytes can exert neuroprotective or neurotoxic effects through a variety of pathways. In this review, we will discuss the neuroprotective mechanisms of astrocytes in cerebral ischemia, and mainly focus on reactive astrocytosis or glial scar, neurogenesis, phagocytosis, and cerebral ischemic tolerance, for providing new strategies for the clinical treatment of stroke.

Resumo Os astrócitos são os subtipos de células mais abundantes no sistema nervoso central. Estudos anteriores acreditavam que os astrócitos são células de suporte no cérebro, que apenas fornecem nutrientes para os neurônios. No entanto, estudos recentes descobriram que os astrócitos têm funções mais cruciais e complexas no cérebro, como neurogênese, fagocitose e tolerância isquêmica. Após um acidente vascular cerebral isquêmico, os astrócitos ativados podem exercer efeitos neuroprotetores ou neurotóxicos através de uma variedade de vias. Nesta revisão, discutiremos os mecanismos neuroprotetores dos astrócitos na isquemia cerebral, e focaremos principalmente na astrocitose reativa ou cicatriz glial, neurogênese, fagocitose e tolerância isquêmica cerebral, para fornecer novas estratégias para o tratamento clínico do acidente vascular cerebral.

Neuroproteção fetal: uma utilização contemporânea do sulfato de magnésio / Fetal neuroprotection: a contemporary use of magnesium sulfate

Os principais usos contemporâneos do sulfato de magnésio na prática obstétrica incluem a prevenção e o tratamento de convulsões em portadoras de pré-eclâmpsia e eclâmpsia, o prolongamento da gravidez para administração antenatal de corticosteroides e a neuroproteção fetal na iminência de interrupção prematura da gestação, uma indicação mais recente. A paralisia cerebral é a causa mais comum de deficiência motora na infância e apresenta como fator de risco mais importante o nascimento pré-termo, cuja incidência tem aumentado significativamente. Como consequência, a ocorrência da paralisia cerebral também tem aumentado, a despeito da melhoria da sobrevida dos fetos pré-termos. No atual contexto de procura por estratégias que se mostrem efetivas na redução da paralisia cerebral nos recém-nascidos prematuros e que deveriam ser implementadas com o objetivo de diminuir os seus efeitos danosos nos indivíduos e suas famílias, nos serviços de saúde e na sociedade como um todo, o sulfato de magnésio tem se mostrado como o mais promissor agente neuroprotetor fetal. Desde a década de 1990, estudos resultantes das suas indicações para a prevenção das convulsões eclâmpticas ou para tocólise têm evidenciado redução nas taxas de paralisia cerebral e leucomalácia periventricular em prematuros. Diretrizes nacionais e internacionais mais recentes, baseando-se em resultados de ensaios randomizados controlados e metanálises de boa qualidade, têm avançado na recomendação sobre os regimes terapêuticos e na construção de algoritmos para utilização do sulfato de magnésio na neuroproteção fetal.(AU)

The main contemporary uses of magnesium sulfate in obstetric practice include the prevention and treatment of seizures in patients with preeclampsia and eclampsia, prolongation of pregnancy for antenatal administration of corticosteroids and fetal neuroprotection at the imminence of premature termination of pregnancy, a more recent indication. Cerebral palsy is the most common cause of motor deficits in childhood and has a significant increase in preterm birth as a major risk factor. As a result, the occurrence of cerebral palsy has also increased, despite the improvement in the survival of preterm fetuses. In the current context of search for strategies that are effective in reducing cerebral palsy in preterm newborns and that should be implemented with the aim of reducing their harmful effects on individuals and their families, health services and society as a whole, magnesium sulfate has been shown to be the most promising fetal neuroprotective agent. Since the 1990s, studies arising from its indications for prevention of eclamptic seizures or tocolysis have shown a reduction in the rates of cerebral palsy and periventricular leukomalacia in preterm infants. More recent national and international guidelines, based on results from randomized controlled trials and good quality meta-analyzes, have advanced the recommendation on therapeutic regimens and the construction of algorithms for the use of magnesium sulphate in fetal neuroprotection.(AU)

Aproximación a la farmacología del sulfato de magnesio desde la perspectiva obstétrica / An approach to the pharmacology of magnesium sulfate from an obstetric perspective / Abordagem farmacológica do sulfato de magnésio apartir da perspectiva obstétrica

Introducción: Desde su primer uso en 1926 en el manejo de la eclampsia el sulfato de magnesio ha sido un medicamento utilizado y estudiado ampliamente por obstetras. Durante mucho tiempo se mantuvo escepticismo sobre sus potenciales beneficios, pero la aparición de estudios bien estructurados aportó evidencia a favor o en contra de algunos de estos. Objetivo: Realizar una revisión de la literatura acerca dela farmacología, fisiología, farmacocinética, mecanismos de acción, principales usos y regímenes de administración del sulfato de magnesio en obstetricia. Metodología: Búsqueda bibliográfica en Medline, a través de PubMed, utilizando los términos Magnesium Sulfate, Pharmacology, Obstetrics, Pre-eclampsia, Eclampsia, Neuroprotective Agents. Se adicionaron otros artículos con el fin de ampliar información en ciertos temas. Conclusiones: Las propiedades farmacológicas que expresa el sulfato de magnesio se relacionan directamente con su efecto antagónico con el calcio. Muestra efectos a nivel muscular, neuronal, cardiovascular, entre otros. Sus usos en obstetricia abarcan principalmente el manejo de la preeclampsia, prevención de la eclampsia, y prevención de la parálisis cerebral del recién nacido prematuro. El uso como agente tocolítico en el trabajo de parto prematuro aun es discutido ya que la evidencia es inconclusa.

Introduction: Since its first use in 1926 in eclampsia´s management magnesium sulphate has been a drug used and studied extensively by obstetricians. For a long time, practitioners remained sceptical about its potential benefits but the emergence of well-structured studies provided evidence in favor and against. Objective: A review of the literature on the pharmacology, physiology, pharmacokinetics, mechanisms of action, main applications and schemes of administration of the sulfate of magnesium in obstetrics. Methodology: Search in the database MEDLINE via PubMed, using the terms: Magnesium Sulfate, pharmacology, Obstetrics, Preeclampsia, Eclampsia, Neuroprotective Agents. Other papers were added in order to expand information on some topics. Conclusions: The pharmacological properties that express the magnesium sulfate is linked directly with its effect antagonistic with the calcium. Shows effects to level muscle, neuronal, cardiovascular, among others. Its uses in obstetrics include mainly the management of preeclampsia, prevention of eclampsia, and prevention of cerebral palsy in the premature neonate. The magnesium sulphate tocolytic effects even is discussed because the evidence is inconclusive.

Introdução: Desde que o sulfato de magnésio foi utilizado em 1926, no tratamento de eclampsia, tem sido usado e amplamente estudado por obstetras. Longo o ceticismo sobre seus potenciais benefícios permaneceu, mas tarde o aparecimento de estudos bem estruturados forneceram evidências a favor ou contra algum destes. Objetivo: Revisar a literatura sobre a farmacologia, fisiologia, fármaco cinética, mecanismos de ação, principais usos e administração de sulfato de magnésio em obstetrícia. Metodologia: Pesquisa bibliográfica Medline via PubMed utilizando os termos sulfato de magnésio, farmacologia, obstetrícia, pré-eclâmpsia, eclâmpsia, agentes neuroprotectores. Foram adicionados outros itens, a fim de obter maior informação sobre determinados temas. Conclusões: As propriedades farmacológicas que expressa o sulfato de magnésio estão diretamente relacionadas com o efeito antagônico do cálcio. Mostra os efeitos a nível muscular, neuronal, cardiovascular, entre outros. Em obstetrícia o uso abrange principalmente o tratamento da pré-eclampsia, a prevenção da eclampsia, e prevenção de paralisia cerebral no recém-nascido prematuro. Usa-lo como agente toco lítico no trabalho de parto prematuro é incerto porque a evidência é inconclusa.

Uso do lítio no tratamento de Alzheimer / Use of lithium in Alzheimer's treatment

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em idosos. As principais lesões cerebrais encontradas nesses pacientes são placas neuríticas com depósitos extracelulares de proteína ß-amiloide e um emaranhado neurofibrilar localizado normalmente no citoplasma perinuclear e composto de proteínas Tau hiperfosforiladas. Nos estágios iniciais, nota-se deficiência da memória recente, lapsos de memória, confusão e queda no rendimento funcional em tarefas complexas. Apesar de todo o conhecimento de sua fisiopatogenia, ainda não foram descritas terapias completamente eficazes para seu tratamento, sendo que o tratamento de primeira escolha é feito com fármacos inibidores da colinesterase. Estudos sugerem que o tratamento crônico com lítio potencializa a sobrevivência de novas células induzida por enriquecimento ambiental no hipocampo, proporcionando um ambiente favorável para os estímulos ambientais exercerem um efeito protetor mais forte. Deste modo, o tratamento combinado com lítio e enriquecimento ambiental poderia constituir uma estratégia para promover a sobrevivência de novos neurônios e, assim, melhorar a função cognitiva na doença de Alzheimer, especialmente em estágio inicial.

Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly. The two major brain lesions found in patients with Alzheimer's disease are neuritic plaques, which contain extracellular deposits of amyloid ß-protein and neurofibrillary tangle typically located in the perinuclear cytoplasm and composed of hyperphosphorylated Tau protein. In the early stages, the patient has a deficiency of recent memory, tends to commit lapses and to blur easily, besides presenting drop in its functional performance in complex tasks. Despite all the knowledge about the pathogenesis of Alzheimer's disease, have not yet been described completely effective therapies for the treatment of disease and the first choice of treatment is done with cholinesterase inhibitor drugs. Studies suggest that chronic treatment with lithium enhances the survival of new cells induced by environmental enrichment in the hippocampus, providing an environment conducive to environmental stimuli exert a stronger protective effect. Thus, combined treatment with lithium and environmental enrichment could be a strategy to promote the survival of new neurons and thus improve cognitive function in Alzheimer's disease, particularly in the initial stage.

Fisiopatologia do Transtorno de Humor Bipolar e efeito do tratamento com lítio: enfoque em neuroproteção e função mitocondrial / Bipolar disorder pathophysiology and the effect of lithium treatment: focus on neuroprotection and mitochondrial function

Introdução: Diversas evidências apontam para um papel da disfunção mitocondrial no Transtorno de Humor Bipolar (THB), mas pouco se sabe sobre isso no THB de início recente. Na mitocôndria a atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) atua juntamente com o ciclo do ácido cítrico na produção de energia, mas não está claro se estão alteradas no THB. O DNA mitocondrial (DNAmt) codifica diversas proteínas da CTE e está associado ao estresse oxidativo, mas nunca foi avaliado em pacientes no THB in vivo. O estresse oxidativo está associado ao THB e à disfunção mitocondrial, mas não se sabe muito das atividades das enzimas antioxidantes no THB de início recente. O óxido nítrico (NO) é uma molécula com efeitos neuromoduladores, mas com um papel no THB ainda não elucidado. O lítio é um tratamento padrão-ouro no THB, tendo mostrado efeitos neuroprotetores. Apesar disso, pouco se conhece do efeito do lítio na CTE, nas enzimas do ciclo do ácido cítrico, no conteúdo de DNAmt e na regulação de NO em humanos. Também não está claro o papel antioxidante do lítio no THB. Metódos: Pacientes com THB em depressão (n=31), não medicados em sua maioria (84%), foram tratados por 6 semanas com lítio. Antes e depois do tratamento, verificaram-se em leucócitos as atividades dos complexos I-IV da CTE, atividades das enzimas citrato sintase, succinato desidrogenase e malato desidrogenase e também o conteúdo de DNAmt; em plasma foram analisados os níveis de NO, substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e as atividades de catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), superóxido dismutase (SOD) e razão de SOD/CAT. Os pacientes com depressão bipolar foram comparados com 28 controles saudáveis. Resultados: Em comparação com controles, os pacientes com THB tiveram um aumento de GPx (p < 0,001) e CAT (p=0,005) e uma diminuição de SOD/CAT (p=0,001), sem outras diferenças nos demais biomarcadores. Pacientes com THB I mostraram uma diminuição de citrato sintase (p=0,02) e uma...

Background: Several evidences point to a role for mitochondrial dysfunction in Bipolar Disorder (BD), but few is known about it on short-term BD. In mitochondria the electron transport chain (ETC) acts jointly with citric acid cycle to produce energy, but it is not clear if they are altered in BD. Mitochondrial DNA (mtDNA) encodes several ETC proteins and is associated with oxidative stress, but it was never evaluated in BD in vivo. Oxidative stress is associated with BD and with mitochondrial dysfunction, but few is known about the activities of antioxidant enzymes in short-term BD. Nitric oxide (NO) is a molecule with neuromodulatory effects, but with an unclear role in BD. Lithium is a gold-standard treatment for BD, which has shown neuroprotective effects. However, few is known about lithium effect on ETC, citric acid cycle, mtDNA content, and NO regulation in humans. Also, lithium's antioxidant role in BD is unclear. Methods: Patients with BD depression (n=31) unmedicated in majority (84%) received lithium treatment for 6 weeks. Before and after treatment, in leukocytes the activities of ETC complex I-IV, citrate synthase, succinate dehydrogenase, and malate dehydrogenase, and mtDNA content were evaluated; in plasma, NO levels, thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), the activities of catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and superoxide dismutase (SOD), and SOD/CAT ratio were evaluated. Bipolar depression patients were compared with 28 healthy controls. Results: When compared with controls, BD patients showed an increase in GPx (p < 0.001) and CAT (p=0.005) and a decrease in SOD/CAT (p=0.001), but showed no difference for other biomarkers. Patients with BD I showed a decrease in citrate synthase (p=0.02) and a slight decrease in mtDNA content (p=0.05) when compared to BD II; mtDNA content was slightly decreased in BD I compared to controls (p=0.05). From baseline to endpoint, there was an increase in ETC complex I activity (p=0.02),...