Fagoterapia: una alternativa emergente en la era de la multirresistencia antibiótica / Phagotherapy: an emerging alternative in the antibiotic multidrug resistance era

La creciente resistencia antimicrobiana asociada a la crisis en la producción de nuevos antibióticos y las consecuen-cias humanas y económicas de este fenómeno constituyen un complejo escenario que requiere el urgente desarrollo de estrategias antimicrobianas alternativas. Los bacterió-fagos son virus que infectan y lisan bacterias. Si bien se conocen desde hace más de un siglo, en las últimas dos décadas la administración de bacteriófagos ha ganado popularidad en todo el mundo. Existe un extenso cuerpo de evidencia preclínica y clínica que posiciona a la fago-terapia como una de las principales herramientas para el tratamiento de infecciones difíciles de tratar. Aunque esto es conceptualmente promisorio, su implementación está limitada por la escasez de datos clínicos de seguridad y efi-cacia, obtenidos acorde a los estándares científicos actua-les. Esta revisión describe los datos más relevantes acerca de la biología de los fagos, los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos conocidos hasta la actualidad, los te-mas regulatorios y los resultados clínicos más relevantes

The rising antimicrobial resistance associated with the crisis in new antibiotics production and the human and economic consequences of this phenomenon constitute a complex scenario that requires the urgent development of alternative antimicrobial strategies. Bacteriophages are viruses that infect and lyse bacteria. They have been known for over a century but in the last two decades, phage administration has gained popularity worldwide. There is an extensive body of preclinical and clinical evidence that positions phage therapy as one of the main tools for the treatment of difficult-to-treat infections. Although this is conceptually promising, its implementation is limited by the paucity of clinical data on safety and efficacy, obtained according to current scientific standards. This review describes the most relevant data on phage biology, pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects known to date, regulatory issues, and the most relevant clinical results

In vitro lytic efficiency of Staphylococcus aureus bacteriophages in bacteria from bovine mastitis: a meta-analysis / Eficiência lítica in vitro de bacteriófagos de Staphylococcus aureus em bactérias de mastites bovina: uma meta-análise

ABSTRACT: Bacteriophages have been investigated as alternative to the treatment of bacterial infections, including bovine mastitis, in production animals. In this meta-analysis, we evaluated in vitro efficiency of phages of Staphylococcus aureus against S. aureus, which is involved in the etiology of bovine mastitis. Seventeen studies were included and the bacterial lytic activity was extracted using proportion analysis. The lytic efficiency of phages was obtained in this meta-analysis using a random-effects model [significant difference (P<0.05)]. Forest plots were used to graphically represent the efficiency of phages on bacterial isolates. Most phages (e.g., CS1, DW2, ΦSA011, ΦSA012, ΦSA022, ΦSA023, ΦSA024, ΦSA025, ΦSA037, ΦSA038, ΦSA039, ΦSA041, ΦSA042, ΦSA043, ΦSA044, MSA6, Ufv-aur2 to Ufv-aur11, SAH-1, SPW, vB_SauM_JS25, SaPh1 to SaPh6, SA, SANF, SA2, ΦSA012, ΦSA039, phi11, phiIPLA88, phiIPLA35, phiIPLA-RODI, phiIPLA-C1C, SAJK-IND, vBSP-A1, vBSP-A2, STA1.ST29, EB1.ST11, EB1.ST27, Remus, and ISP) were efficiently lytics or infected most S. aureus isolates, demonstrating 80% (P<0.05) lytic efficiency. The phages SA, SANF and SA2, also demonstrated lytic activity or infected the non-Staphylococcus aureus and Macrococcus caseolyticus isolates. In this meta-analysis, we compared and demonstrated the in vitro efficiency and host range of S. aureus phages. Additionally, the phages represent an alternative to be researched to treat bovine mastitis in dairy cattle caused by the prevalent microorganism, S. aureus.

RESUMO: Os bacteriófagos têm sido investigados como alternativa ao tratamento de infecções bacterianas em animais de produção, incluindo a mastite bovina. Nesta meta-análise, avaliamos a eficiência in vitro de fagos de Staphylococcus aureus contra S. aureus envolvidas na etiologia da mastite bovina. Dezessete estudos foram incluídos e a atividade lítica bacteriana foi extraída usando análise de proporção. A eficiência lítica dos fagos foi obtida nesta meta-análise, usando um modelo de efeitos aleatórios (diferença significativa (P <0,05)). Os gráficos de Forest plots foram usados para representar graficamente a eficiência dos fagos em isolados bacterianos. Os fagos avaliados, na sua grande maioria, (por exemplo, CS1, DW2, ΦSA011, ΦSA012, ΦSA022, ΦSA023, ΦSA024, ΦSA025, ΦSA037, ΦSA038, ΦSA039, ΦSA041, ΦSA042, ΦSA043, ΦSAf e U0f, ua04 SPW, vB_SauM_JS25, SaPh1 a SaPh6, SA, SANF, SA2, ΦSA012, ΦSA039, phi11, phiIPLA88, phiIPLA35, phiIPLA-RODI, phiIPLA-C1C, SAJK-IND, vBSP-A1, vBSP-A2, STA1.ST29, EB1.ST11, EB1.ST27, Remus, e ISP) foram eficientemente líticos ou infectaram a maioria dos isolados de S. aureus, demonstrando 80% (P < 0,05) de eficiência lítica. Os fagos SA, SANF e SA2 também demonstraram atividade lítica ou infectaram os isolados Staphylococcus não-aureus e Macrococcus caseolyticus. Nesta meta-análise, comparamos e demonstramos a eficiência in vitro e gama de hospedeiros de fagos de S. aureus. Adicionalmente, os fagos representam uma alternativa a ser pesquisada para o tratamento da mastite bovina em gado leiteiro causada pelo microrganismo prevalente, ou seja S. aureus.

Los enzibióticos como alternativa terapéutica contra las enfermedades bacterianas / The enzybiotics as therapeutic alternative against bacterial diseases

El constante desarrollo de las enfermedades infecciosas, conjuntamente con la aparición de la resistencia microbiana a los antibióticos, ha originado que nuevamente se piense en los fagos como opción terapéutica. De hecho, existe una importante aportación bibliográfica sobre los bacteriófagos y su utilidad para eliminar los procesos infecciosos, lo que ha justificado el continuar investigando acerca del posible uso de estos y de sus productos génicos, como esperanzadora alternativa a los tratamientos con antimicrobianos disponibles en la actualidad. Por ello, en este artículo se ofrece información sobre estos microorganismos, en específico sobre los enzibióticos, y se propone que sean considerados en el combate contra las infecciones bacterianas.

The constant development of the infectious diseases, together with the emergence of the microbial resistance to the antibiotics, has originated that again it is thought on the phages as therapeutic option. In fact, an important literature contribution exists about the bacteriophages and their use to eliminate infectious processes, what has justified the continuity in investigating about the possible use of them and of their genic products, as a promising alternative for treatments with antimicrobials currently available. That is why, information on these microorganisms is offered in this work, specifically on the enzibiotics, and is it intended them to be considered in the bacterial infections control.

Influˆncia da superf¡cie do implante sobre a‡ães dos macr¢fagos e matura‡Æo celular / Influence of the implant surface over the actions of macrophages and cell maturation

O escopo deste artigo foi avaliar o efeito da superf¡cie do implante de titƒnio a respeito do estado de matura‡Æo das c‚lulas osteogˆnicas e o papel desempenhado nas respostas da ativa‡Æo dos macr¢fagos. As superf¡cies dos implantes tˆm uma importƒncia extrema, uma vez que ‚ nessa zona onde ocorrem as rea‡ães biol¢gicas que induzem a osseointegra‡Æo. As c‚lulas interagem com a superf¡cie de um material por meio de uma camada adsorvida de prote¡nas, a‡£cares e lip¡deos presentes no sangue e fluido de tecidos. Os macr¢fagos sÆo fag¢citos espec¡ficos que migram para locais das feridas, como componente de uma tarefa de remo‡Æo de tecido necrosado, restos de c‚lulas, bact‚rias e outras part¡culas. A secre‡Æo de uma glicoprote¡na pelos macr¢fagos parece ser um tanto generalizada como caracter¡stica da resposta inflamat¢ria

In this study we assessed whether osteogenic cells respond in a differential manner to changes in surface roughness depending on their maturation state and its role in the activation of macrophage responses. The surfaces of the implants are of extreme importance, since that is the area where biological reactions that induce osseointegration occur. Cells interact with the surface of a material by a layer of adsorbed proteins, sugars and lipids in the blood and tissue fluid. Macrophages are specific phagocytes that migrate to wound sites, with the task of removing necrosis tissue, cell debris, bacteria and other particles component. The secretion of a glycoprotein, macrophages seems to be somewhat generalized as a characteristic of the response to inflammatory response

Avaliação da produção e da qualidade bacteriológica e detecção de bacteriófagos e de antimicrobianos em soro de queijo produzido no estado do Rio de Janeiro

O objetivo do trabalho foi avaliar a qualidade do soro por meio da contagem de microrganismos mesófilos, psicrotróficos e enumeração de coliformes e da detecção de bacteriófagos e antimicrobianos. Para verificar a qualidade e o uso do soro juntamente com a coleta foi aplicado um questionário em 50 estabelecimentos processadores de leite e derivados fiscalizados no Estado do Rio de Janeiro. De todo soro produzido (4.114 toneladas) 30,76% é aproveitado na produção de derivados lácteos, 29,18% é enviado para Minas Gerais, 7,18% vendido, 32,88% distribuído para alimentação animal. Somente nove estabelecimentos realizam programa de controle de qualidade. A avaliação bacteriológica apresentou 86,36% de bactérias psicrotróficas acima do valor permitido por lei, 36% amostras positivas para antimicrobianos e negatividade para bacteriófagos. Na colimetria os coliformes a 35oC apresentou em 60% das amostras valor médio de 2,8 x104 NMP / mL, os coliformes a 45 C com valor médio de 2,5 x104 NMP / mL e encontrado Escherichia coli em 30% das amostras. A ausência de fago é um ponto positivo para as indústrias, assim como o aproveitamento parcial do soro. A presença de antimicrobianos é considerada um risco saúde do consumidor.

Engineering antibody fragments: replicating the immune system and beyond: [review] / La ingeniería de fragmentos de anticuerpos: imitando y expandiendo el sistema inmune: [revisión]

Since genetic engineering of humanized murine monoclonal antibodies was first demonstrated over two decades ago, antibody engineering technologies have evolved based upon an increasing understanding of the mechanisms involved in antibody generation in vivo, and a constant search for alternative routes to evolve and exploit the characteristics of antibodies. As a result, antibody engineers have devised innovative strategies for the rapid evolution and selection of antibodies and novel antibody designs (i.e., antibody fragments). Phage display, cell display and ribosome display technologies, which comprise the core of the currently available technologies for the discovery and preparation of such antibodies, are reviewed herein. This article intends to communicate the state-of-the-art technology available for the engineering of antibodies to a general readership interested in this important field. Therefore, important immunology concepts are introduced before detailed descriptions of the three antibody engineering technologies are presented in later sections. A comparison of these methodologies suggests that despite the predominance of phage display for the engineering of antibody fragments in the past 20 years, cell display and ribosome display will likely gain importance in the selection and discovery of the antibody fragments in the future. Finally, these technologies are likely to play an important role in the production of the next generation of antibody-based therapeutics.

Las tecnologías para la ingeniería de anticuerpos han evolucionado durante las últimas dos décadas, desde la demostración de la posibilidad de humanizar anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, apoyadas en el creciente entendimiento de los mecanismos involucrados en la generación de anticuerpos in vivo, y en una búsqueda constante de rutas alternativas para evolucionar y explotar sus características. Es así como los ingenieros de anticuerpos han desarrollado estrategias innovadoras para la evolución y selección de anticuerpos y de novedosos diseños de anticuerpos conocidos como fragmentos de anticuerpos. Esta revisión se enfoca en tres tecnologías que comprenden el núcleo de las tecnologías actualmente disponibles para el descubrimiento y preparación de tales anticuerpos: la presentación en fagos, la presentación en células, y la presentación en ribosomas. Este artículo busca presentar el estado del arte de estas tecnologías a un grupo general de lectores interesados en este campo, por lo que inicialmente se introducen importantes conceptos de inmunología requeridos para comprender en detalle las tecnologías discutidas. Una comparación de estas metodologías para la ingeniería de anticuerpos sugiere que a pesar del dominio de las tecnologías basadas en la presentación en fagos durante los últimos 20 años, en los próximos años la presentación en células y la presentación en ribosomas probablemente ganarán importancia para la selección y descubrimiento de fragmentos de anticuerpos. Finalmente, es probable que estas tecnologías jueguen un papel importante en la producción de la siguiente generación de terapéuticos basados en anticuerpos.

Engineering antibody fragments: replicating the immune system and beyond / La ingeniería de fragmentos de anticuerpos: imitando y expandiendo el sistema inmune

Since genetic engineering of humanized murine monoclonal antibodies was first demonstrated over two decades ago, antibody engineering technologies have evolved based upon an increasing understanding of the mechanisms involved in antibody generation in vivo, and a constant search for alternative routes to evolve and exploit the characteristics of antibodies. As a result, antibody engineers have devised innovative strategies for the rapid evolution and selection of antibodies and novel antibody designs (i.e., antibody fragments). Phage display, cell display and ribosome display technologies, which comprise the core of the currently available technologies for the discovery and preparation of such antibodies, are reviewed herein. This article intends to communicate the state-of-the-art technology available for the engineering of antibodies to a general readership interested in this important field. Therefore, important immunology concepts are introduced before detailed descriptions of the three antibody engineering technologies are presented in later sections. A comparison of these methodologies suggests that despite the predominance of phage display for the engineering of antibody fragments in the past 20 years, cell display and ribosome display will likely gain importance in the selection and discovery of the antibody fragments in the future. Finally, these technologies are likely to play an important role in the production of the next generation of antibody-based therapeutics.

Las tecnologías para la ingeniería de anticuerpos han evolucionado durante las últimas dos décadas, desde la demostración de la posibilidad de humanizar anticuerpos monoclonales de ratón mediante ingeniería genética, apoyadas en el creciente entendimiento de los mecanismos involucrados en la generación de anticuerpos in vivo, y en una búsqueda constante de rutas alternativas para evolucionar y explotar sus características. Es así como los ingenieros de anticuerpos han desarrollado estrategias innovadoras para la evolución y selección de anticuerpos y de novedosos diseños de anticuerpos conocidos como fragmentos de anticuerpos. Esta revisión se enfoca en tres tecnologías que comprenden el núcleo de las tecnologías actualmente disponibles para el descubrimiento y preparación de tales anticuerpos: la presentación en fagos, la presentación en células, y la presentación en ribosomas. Este artículo busca presentar el estado del arte de estas tecnologías a un grupo general de lectores interesados en este campo, por lo que inicialmente se introducen importantes conceptos de inmunología requeridos para comprender en detalle las tecnologías discutidas. Una comparación de estas metodologías para la ingeniería de anticuerpos sugiere que a pesar del dominio de las tecnologías basadas en la presentación en fagos durante los últimos 20 años, en los próximos años la presentación en células y la presentación en ribosomas probablemente ganarán importancia para la selección y descubrimiento de fragmentos de anticuerpos. Finalmente, es probable que estas tecnologías jueguen un papel importante en la producción de la siguiente generación de terapéuticos basados en anticuerpos.

Tipificacion por fagos de cepas de Staphylococcus aureus aisladas de alimentos y de pacientes con cuadro clinico de intoxicacion alimentaria. / Phage typing of Staphylococcus aureus strains isolated from food and patients with symptoms of food intoxication

Se establecio el patron fagico parcial de 60 cepas de S. aureus aislados de materia fecal de ninos enfermos y de diversos alimentos ingeridos en un brote de gastroenteritis por intoxicacion alimentaria, ocurrido en la ciudad de Mexico, en febreo de de 1978. La tipificacion se realizo de acuerdo con los procedimientos del Subcomite Internacional de Fagotipia de Staphylococcus observandose que de las cepas probadas, 70% correspondieron al patron 80 y 30% al patron 71/80. Estos resultados confirman la hipotesis epidemiologica de que el brote fue causado por la exposicion a un agente comun