Zoledronic acid effect on bone of growing rats / Efecto del ácido zoledrónico en el hueso de ratas en crecimiento

Zoledronic acid (ZA) is an antiresorptive drug used in children with bone diseases like osteogenesis imperfecta, juvenil osteoporosis, fibrous dysplasia and primary bone tumors. The aim of the present study was to evaluate the effects of ZA dose accumulation on growing bone during different periods of treatment in normal rats. Methods: A 4x2 factorial design was used to study the effect of the dose of ZA (D: 0-2.5-12.5-25 µg Z/kg body weight/s.c. weekly) and the length of treatment (T: 15-30 days) in normal female Sprague Dawley rats. Bone morphometric, histomorphometric, densitometric and biomechanical studies were performed. Results: Femoral length and cross-sectional area were affected by both D and T. A significant interaction between D and T was observed in length with a lower value at higher dose and 30 days of treatment. Growth plate of the tibia showed a decrease in total thickness with D and T. Histomorphometric and connectivity parameters of trabecular bone were significantly increased with D and several parameters were also affected by T. Cortical bone strength was increased only with T. Biomechanical parameters of trabecular bone showed significant interaction with greater effect at higher D and T. Conclusion: Even though a mild negative effect of the highest dose of ZA on linear and appositional growth was observed, the other bone parameters evaluated were improved. A careful risk/benefit analysis would lead us to conclude that the mild deleterious effects of ZA during growth are outweighed by the benefit obtained with treatment. (AU)

El ácido zoledrónico (AZ) es un fármaco antirresortivo utilizado en niños con enfermedades óseas como osteogénesis imperfecta, osteoporosis juvenil, displasia fibrosa y tumores óseos primarios. El objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos de las dosis acumuladas de AZ en el hueso en crecimiento de ratas hembras normales durante diferentes períodos de tratamiento. Métodos: se utilizó un diseño factorial de 4x2 para estudiar el efecto de la dosis de AZ (D: 0-2,5-12,5-25 µg Z / kg de peso corporal /sc semanalmente) y el período de tratamiento (T: 15-30 días) en ratas Sprague Dawley. Se realizaron estudios óseos morfométricos, histomorfométricos, densitométricos y biomecánicos. Resultados: la longitud y el área de sección transversal del fémur se vieron afectadas tanto por D como por T. Se observó una interacción significativa entre D y T en la longitud obteniéndose un valor más bajo a la dosis más alta y a 30 días de tratamiento. El cartílago de crecimiento de la tibia mostró una disminución en el espesor total con D y T. Los parámetros histomorfométricos y de conectividad del hueso trabecular aumentaron significativamente con D y varios parámetros también se vieron afectados por T. La fortaleza ósea cortical aumentó solo con T. Los parámetros biomecánicos del hueso trabecular mostraron una interacción significativa con un mayor efecto a mayor D y T. Conclusión: a pesar que se observó un leve efecto negativo de la dosis más alta de AZ sobre el crecimiento lineal y aposicional, el resto de los parámetros óseos evaluados mejoraron. Un análisis cuidadoso del riesgo /beneficio permite concluir que los efectos negativos leves del AZ durante el crecimiento son superados por el beneficio obtenido con el tratamiento. (AU)

Marcadores de formación y resorción ósea y su utilidad para determinar el final del periodo de aposición ósea / Bone formation and resorption markers to evaluate the end of bone apposition

El pico de masa ósea (PMO) se alcanza entre los 20 y 35 años, pero la aposición ósea continúa hasta alcanzar el pico de fortaleza ósea (PFO). Se crea así una ventana entre ambos picos que podría ser evaluada mediante marcadores bioquímicos de recambio óseo, ya que durante dicho período la densidad mineral permanece constante. El objetivo fue determinar el final de la aposición ósea mediante marcadores bioquímicos óseos. Se evaluaron por décadas entre 20 y 49 años de edad 139 sujetos sanos de ambos sexos (69 hombres y 70 mujeres), determinando fosfatasa alcalina ósea (FAO), osteocalcina (OC), propéptido amino terminal del colágeno tipo 1 (P1NP) y telopéptido C-terminal del colágeno tipo 1 (CTX). Los marcadores correlacionan negativamente con la edad (OC: r= -0,3; p<0,01; P1NP: r= -0,4; p< 0,01 y CTX: r= -0,4; p<0,01), exceptuando FAO. En hombres de 20-29 años, P1NP y el CTX fueron significativamente mayores vs. 30-39 años (p<0,05 y p<0,001, respectivamente), y entre 30-39 años vs. de 40-49 años en P1NP y CTX (p<0,05; p<0,001, respectivamente). En mujeres de 20-29 años, P1NP y CTX fueron significativamente mayores vs. 30-39 años (p<0,0001 y p<0,01, respectivamente). Conclusión: los marcadores de remodelado óseo más sensibles y específicos permitirían determinar bioquímicamente el fin de la aposición ósea que se produce entre el PMO y el PFO. Si bien es necesario ampliar el número de sujetos evaluados, los datos que surgen de la presente investigación sentarían las bases para futuros estudios epidemiológicos referidos al fin de la aposición ósea. (AU)

Peak bone mass is achieved between 20-35 years; however bone apposition continues to reach an optimal skeleton strength. The window between peak bone mass and peak bone apposition may be evaluated by biochemical bone turnover markers. The objective of this study was to determine the end of bone apposition through biochemical bone markers in both sexes. A total of 139 subjects (69 men and 70 women) were divided by decades between 20 and 49 years of age. Bone alkaline phosphatase (BAL), osteocalcin (OC), type I collagen propeptide (P1NP) and type I collagen C-terminal telopeptide (CTX) were evaluated. Except BAL, the other bone markers negatively correlated with the age [OC (r= -0.3; p<0.01); P1NP (r= -0.4; p<0.01) and CTX (r= -0.4; p<0.01)]. Regarding men aged 20 to 29 years, P1NP and CTX were significantly higher vs. 30-39 years (p<0.05 y p<0.001, respectively) and. vs. 40-49 years (p<0.05; p<0.001, respectively). In women, the results were similar. Regarding 20-29 years, P1NP and CTX were higher vs. 30-39 years (p<0.001 y p<0.01, respectively). Bone remodeling rate decreases after the third decade, suggesting the end of the apposition period of peak bone mass. Conclusion: The most specific and sensitive bone markers would biochemically determine the end of bone apposition that extends between the peak of bone mass and the peak of bone strength. Although it is necessary to increase the number of subjects evaluated, the data that emerge from the present study would establish the bases for future epidemiological studies referring to the end of bone apposition. (AU)