Polimorfismos en genes de reparación del daño al material genético y cáncer de pulmón

RESUMEN Introducción: El cáncer de pulmón es uno de los principales problemas de salud en Cuba y el mundo. Las diferencias genéticas a causa de polimorfismos de un solo nucleótido, son factores importantes involucrados en la susceptibilidad genética a esta enfermedad. En Cuba son escasos los datos disponibles sobre los polimorfismos de un solo nucleótido y su posible influencia sobre la aparición y pronóstico del cáncer. Objetivo: Exponer la importancia del estudio de los polimorfismos de un solo nucleótido en genes de la reparación del daño al ADN en el cáncer de pulmón. Desarrollo: El tabaquismo es el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de pulmón, sin embargo, aproximadamente el 15 % de los fumadores desarrollará la enfermedad. Los polimorfismos de un solo nucleótido son factores involucrados en la predisposición genética a las enfermedades. La presencia de variantes polimórficas puede modificar la eficacia de los sistemas de reparación, favoreciendo la aparición de genotoxicidad y/o mutagénesis. También pueden modificar la respuesta a los tratamientos oncológicos y la supervivencia de los pacientes. Por consiguiente, además de ser marcadores de susceptibilidad, los polimorfismos se consideran marcadores de pronóstico individual de respuesta a la terapia. Este trabajo enfatiza la utilidad de su evaluación como biomarcadores clínicos y de susceptibilidad genética a enfermedades en la población cubana. Conclusiones: El estudio de polimorfismos de un solo nucleótido permitirá el abordaje personalizado de enfermedades oncológicas, lo cual podría contribuir a su detección temprana y a definir grupos de individuos con alto riesgo de padecer cáncer de pulmón.

ABSTRACT Introduction: Lung cancer is one of the main health problems in Cuba and worldwide. Genetic differences due to single nucleotide polymorphisms are important factors involved in the genetic susceptibility to this disease. In Cuba, there are scarce data available on single nucleotide polymorphisms and their possible influence on the incidence and prognosis of cancer. Objective: To expose the importance of the study of single nucleotide polymorphisms in DNA damage repair genes in lung cancer. Results: Smoking is the main risk factor for developing lung cancer, however, approximately 15 % of smokers will develop the disease. Single nucleotide polymorphisms are important factors involved in genetic predisposition to diseases. The presence of polymorphic variants can modify the efficacy of repair systems, favoring the occurrence of genotoxicity and/or mutagenesis. They can also modify the response to oncological treatments and patient´s survival. Therefore, in addition to being susceptibility markers, polymorphisms are considered individual prognostic markers of response to therapy. This work emphasizes the usefulness of evaluating single nucleotide polymorphisms as clinical and susceptibility biomarkers in the Cuban population. Conclusions. The study of single nucleotide polymorphisms will allow a personalized approach to oncological diseases, which could contribute to define groups of individuals at high risk of getting lung cancer, therefore, early disease detection.

Síndrome de Lynch: impacto de la caracterización de familias en base a estudios genéticos / Lynch syndrome: impact of the characterization of families based on genetic studies

El objetivo de este trabajo fue caracterizar demográfica y molecularmente las familias con diagnóstico de síndrome de Lynch en base a estudios genéticos. Se utilizó la base prospectiva del Registro de Epidemiología Molecular de Cáncer Colorrectal (REM-CCR) del Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials.gov NCT02781337). El criterio de inclusión fue que tuvieran hecho un estudio genético entre 1996 y 2017 (secuenciación y/o determinación de grandes rearreglos de al menos un gen reparador de error de apareamiento). Se analizaron 50 familias con los criterios de Amsterdam. En 23 (46%) se identificaron variantes patogénicas (n=19) y probablemente patogénicas (n=2). El 28.6% de las variantes patogénicas fueron originalmente descritas en esta serie, entre ellas la variante c.1911del en el exón 12 de MSH2 identificada en una familia con agregación de cáncer de mama. Fue identificada una mutación fundadora de Piamonte, Italia (c.2252_2253del). Los genes afectados incluyeron MSH2 (13 variantes) MLH1 (9 variantes) y PMS2 (1 variante). La tasa de detección de mutaciones fue del 46%. Entre las familias con mutación identificada (n=23), se detectó una edad mediana de inicio del cáncer menor (46 vs. 50 años, p=0.02) y mayor incidencia de tumores extra-colorrectales (90.5% vs. 45.8%, p <0.01), que las 27 sin mutaciones. La implementación de estudios genéticos permitió caracterizar variables demográficas en base a la identificación de mutaciones germinales asociadas al síndrome de Lynch, identificándose dos grupos diferenciados por la edad de afectación y la incidencia de tumores extracolónicos (AU)

The aim of this study was to characterize demographically and molecularly families diagnosed with Lynch syndrome based on genetic studies. Families with a genetic study performed between 1996 and 2017 (sequencing and/or determination of large rearrangements of a mismatch repair gene at least) were selected from the prospective database REM-CCR of Hospital Italiano de Buenos Aires (Clinical trials. Gov NCT02781337). Fifty families fulfilled Amsterdam criteria were analyzed. Pathogenic variants were found in 23 out of 50 (46%) families, being 21 pathogenic and 2 likely pathogenic. The 28.6% of the pathogenic variants were originally described in this series. Among them, the variant c.1911del in MSH2 in a family with breast cancer aggregation and a founder MLH1 mutation from Piedmont, Italy (c.2252_2253del) were identified. Affected genes include MSH2 (13 variants), MLH1 (9 variants), PMS2 (1 variant). Mutations detection rates was 46%. Those families with an identified mutation (n=23) had a lower median age of cancer onset (46 vs. 50 years, p=0.02) and a higher incidence of extra-colorectal tumors (90.5% vs. 45.8%, p<0.01) than those without identified mutations (n=27). The implementation of genetic studies allowed characterizing demographic variables based on the identification of germline mutations associated with Lynch syndrome. Two groups, Síndrome de Lynch: impacto de la caracterización de familias en base a estudios genéticos 3 differentiated by the age of cancer onset and the incidence of extracolonic tumors were characterized (AU)

Epigenética del cáncer colorrectal / Epigenetics of Colorectal Cancer

Resumen El cáncer colorrectal (CCR) es una enfermedad con una amplia distribución geográfica, que afecta a millones de personas en el mundo. Esta neoplasia se presenta de manera esporádica en el 80% de los casos, el porcentaje restante tiene una historia familiar. Las alteraciones epigenéticas, como la metilación del ADN, modificación de las histonas y los ácidos ribonucleicos (ARN) no codificantes, están involucradas en el desarrollo de esta enfermedad. En la actualidad, estas alteraciones tienen un potencial valioso como biomarcadores para la detección temprana del CCR y se considera que podrían ser útiles para el diagnóstico y pronóstico de los individuos con CCR. El propósito de esta revisión es describir los principales mecanismos epigenéticos involucrados en el cáncer colorrectal, que tienen una función importante en el desarrollo y progresión de la enfermedad.

Abstract Colorectal cancer (CRC) has broad geographic distribution and affects millions of people throughout the world. It occurs sporadically in 80% of cases, but the rest have family histories. Epigenetic alterations such as DNA methylation and modification of histones and non-coding RNA are involved in the development of this disease. At present, these alterations have valuable potential as biomarkers for early detection of CRC and could be useful for diagnosis and determination of prognosis for individuals with CRC. The purpose of this review is to describe the main epigenetic mechanisms involved in colorectal cancer and the important roles they have in the development and progression of the disease.

Bases moleculares del cáncer / The molecular fundamentals of cancer

El cáncer es una enfermedad caracterizada por la proliferación anormal de células neoplásicas, dada en esencia por alteraciones genéticas y epigenéticas. El control de las diferentes funciones celulares está dado por los genes codificados en el ADN, por lo tanto algunas alteraciones en genes que codifican para las proteínas involucradas en el ciclo de proliferación celular pueden inducir una cascada de eventos que llevan a la producción del fenotipo cancerígeno. La transformación maligna requiere que ocurran alteraciones en genes específicos que controlan la proliferación celular, la apoptosis y el mantenimiento de la integridad del ADN en la misma célula. Las mutaciones tienen la posibilidad de aparecer de manera esporádica o de heredarse, pueden ser sustituciones de bases, adiciones, deleciones o cambios epigenéticos. El presente artículo revisa conceptos moleculares involucrados en la génesis del cáncer.

Cancer is a disease featured by the abnormal proliferation of neoplastic cells mainly given by genetic and epigenetic alterations. The various functions of cells are controlled by the genes encoded in the DNA, thus, alterations in the genes encoded for the proteins involved in the cell proliferation cycle may be involved in a cascade of events which lead to the development of a cancer phenotype. Malignant transformation requires alterations to occur in specific genes which control cell proliferation, apoptosis and maintenance of the DNA integrity in the cell itself. Mutations may be inherited or may sporadically occur, they may be base substitutions, additions, deletions or epigenetic changes. This article reviews the molecular concepts involved in cancer progression.