Hereditary hemochromatosis associated with the development of liver cirrhosis / Hemocromatose hereditária associada ao desenvolvimento da cirrose hepática

ABSTRACT Hereditary hemochromatosis (HH) is an autosomal recessive disease, most often associated with mutations in the HFE gene, which result in continuous absorption of iron, causing its overload. Liver tissue is the main site of iron deposition; thus, high levels of iron, when interacting with oxygen, induce the formation of free radicals that will act on proteins, lipids, and deoxyribonucleic acid (DNA), which may trigger deleterious effects at cellular and tissue levels. In order to elucidate the development and progression of liver cirrhosis due to iron overload, the purpose of this study is to describe the pathophysiology of the hepatic system in patients diagnosed with HH. For this purpose, searches for scientific articles were carried out in the main academic databases. We found that patients diagnosed with HH are more likely to develop liver cirrhosis, since chronic iron deposition in liver tissue induces injury and consequent tissue regeneration, progressing to collagen fibers synthesis surrounding the hepatocytes, leading to loss of liver function and development of cirrhosis. Therefore, it is necessary to carry out tests such as iron, ferritin and transferrin measurements, to evaluate body's iron stores, aiming at an early diagnosis of iron overload, thus avoiding deleterious damage at cellular and tissue levels.

RESUMEN La hemocromatosis hereditária (HH) es uma enfermedad autosómica recesiva, asociada, la mayoría de las veces, a mutaciones del gen HFE, que producen absorción continua de hierro, con sobrecarga de esa sustancia. El tejido hepático es el principal sitio de almacenamiento de hierro; así, niveles elevados de hierro, al interactuar con oxígeno, inducen la formación de radicales libres que actuarán sobre proteínas, lípidos y ácido desoxirribonucléico (ADN), pudiendo acarrear efectos dañosos a nível celular y tisular. Para aclarar el mecanismo de desarrollo de la cirrosis hepática debido a sobrecarga de hierro, el objetivo de este estudio es describir la fisiopatologia del sistema hepático en pacientes diagnosticados con HH. Para eso, se efectuaron búsquedas por artículos científicos en los principales bancos de datos acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados con HH presentan mayor predisposición a desarrollar cirrosis hepática, porque el depósito crônico de hierro en el tejido hepático causa lesión y consecuente regeneración de tejido, progresando a la formación de fibras de colágeno que rodean los hepatocitos, llevando la pérdida de la función hepática y al desarrollo de la cirrosis. Ante esto, es necesario medir hierro, ferritina y transferrina para evaluación de las provisiones de hierro del cuerpo, buscando un diagnóstico temprano de la sobrecarga de hierro, para evitar efectos deletereos a nível celular y tisular.

RESUMO A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva, associada, na maioria das vezes, a mutações do gene HFE, que resultam em absorção contínua de ferro, ocasionando a sobrecarga dessa substância. O tecido hepático é o principal sítio de depósito do ferro; dessa forma, níveis elevados de ferro, ao interagir com o oxigênio, induzem a formação de radicais livres que irão agir sobre proteínas, lipídios e ácido desoxirribonucleico (DNA), podendo desencadear efeitos deletérios a níveis celulares e teciduais. Visando elucidar o mecanismo de desenvolvimento da cirrose hepática decorrente da sobrecarga de ferro, o objetivo deste estudo é descrever a fisiopatologia do sistema hepático em pacientes diagnosticados com HH. Para isso, foram realizadas buscas por artigos científicos nos principais bancos de dados acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados com HH apresentam maior predisposição de desenvolver cirrose hepática, pois o depósito crônico de ferro no tecido hepático provoca lesão e consequente regeneração tecidual, progredindo para formação de fibras de colágeno que circundam os hepatócitos, levando à perda da função hepática e ao desenvolvimento da cirrose. Diante disso, faz-se necessária a realização de exames como dosagem de ferro, ferritina e transferrina para avaliação dos estoques de ferro do organismo, objetivando um diagnóstico precoce da sobrecarga de ferro, a fim de evitar danos deletérios a níveis celulares e teciduais.

Hipertransaminasemia, astenia, artralgias e hiperpigmentación cutánea / Hypertransaminasemia, asthenia, arthralgia and skin hyperpigmentation

RESUMEN La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad metabólica infrecuente que afecta primariamente al hígado, y que se caracteriza por un incremento de la absorción intestinal de hierro. Se presentó un paciente de 49 años de edad, evaluado en consulta externa, desde alrededor de dos años atrás, por: astenia, anorexia, artralgias e hiperpigmentación cutánea, asociada a hipertransaminasemia y seronegatividad para virus B y C. Los niveles de saturación de transferrina y ferritina evidenciaron la sobrecarga de hierro, y el estado homocigoto para la mutación C282Y confirmó la sospecha diagnóstica; se descartaron otras condiciones como: hepatitis crónica por virus B y C, esteatohepatitis no alcohólica, anemia hemolítica crónica, anemia sideroblástica, talasemia mayor, u otras enfermedades metabólicas que afectan al hígado. La biopsia hepática mostró hallazgos típicos de esta condición. Las flebotomías semanales fueron bien toleradas y se logró una mejoría clínica del paciente y de los parámetros de laboratorio.

ABSTRACT Hereditary hemochromatosis is an uncommon metabolic disease, primarily affecting the liver in which increased intestinal absorption of iron is seen. We presented a 49- year -old patient who was evaluated in an outpatient clinic for suffering from asthenia, anorexia, arthralgia and skin hyperpigmentation associated with hypertransaminasemia and negative serology for B and C viruses from about two years ago. Serum ferritin, and transferrin saturation levels evidenced iron overload and homozygosity for the C282Y mutation confirmed the suspected diagnosis; other conditions were ruled out such as chronic hepatitis due to B and C viruses, non-alcoholic steatohepatitis, chronic hemolytic anemia, sideroblastic anemia, thalassemia major or some other metabolic diseases affecting the liver. Liver biopsy showed typical findings related to this condition. Weekly phlebotomies were well tolerated, as well as clinical improvement of the patient and laboratory parameters were achieved.

Hemocromatosis hereditaria: debut como cirrosis compensada de diagnóstico incidental. Reporte de un caso y revisión del tema / Hereditary hemochromatosis: debut as compensated cirrhosis of incidental diagnosis. Report of a case and review of the topic / Hemocromatose hereditária: estreia como cirrose compensada de diagnóstico incidental. Relatório de um caso e revisão do tópico

Resumen: La Hemocromatosis Hereditaria (HH) se define por la acumulación tisular de hierro, predominantemente en hígado, páncreas y miocardio, siendo una de las formas de sobrecarga férrica de causa congénita. El diagnóstico de HH en la edad adulta es poco frecuente en nuestro medio, y debe tenerse en cuenta ante hepatopatías crónicas de etiología incierta, más aún cuando se acompañan de elementos orientadores de afectación de otros tejidos. En este artículo se presenta el caso de un paciente alcoholista que debuta clínicamente con una hemorragia digestiva, contexto en el cual se establece el diagnóstico de cirrosis. Dados los antecedentes familiares de hepatopatía crónica de etiología incierta, el reciente diagnóstico de diabetes, y ante el hallazgo de un perfil de sobrecarga férrica, a pesar del consumo problemático de alcohol, se solicitaron los estudios destinados a confirmar el planteo de HH. El estudio genético en busca de homocigosis del alelo C282Y para el gen HFE resultó positivo. Se iniciaron flebotomías seriadas con buena evolución posterior. Se presenta el caso clínico y se realiza una revisión de la literatura.

Abstract: Hereditary Hemochromatosis (HH) is defined by tissue accumulation of iron, predominantly in theliver, pancreas and myocardium, being one of the forms of iron overload of congenital cause. The diagnosis of HH in adulthood is rare in our environment and must be taken into account in the presence of chronic liver disease of uncertain etiology. In this article we present a clinical case of an alcoholic patient who debuted clinically with a digestive bleeding, context in which the diagnosis of cirrhosis was established. Given the family history of chronic liver disease of uncertain etiology, the recent diagnosis of diabetes, and the finding of a profile of iron overload, despite problematic alcohol consumption, studies were requested to confirm the HH approach. The genetic study in search of homozygosis of the C282Y allele for the HFE gene was positive. Serial phlebotomies were started with favourable evolution at follow-up. The clinical case is presented, and a review of the literature is made.

Resumo: Hemocromatose hereditária (HH) por acumulação de ferro no tecido é definido predominantemente no fígado, no pâncreas e enfarte, uma das formas de sobrecarga de ferro causa congénita. Diagnóstico HH na idade adulta é raro em nossa área, e deve ser considerada a doença hepática crônica de etiologia desconhecida, mesmo quando acompanhadas por elementos de guia de envolvimento de outros tecidos. Este artigo apresenta o caso de um paciente com alcoolismo que estreou clinicamente com uma hemorragia digestiva, um contexto no qual o diagnóstico de cirrose é estabelecido. Dada a história familiar de doença hepática crônica de etiologia desconhecida, o diagnóstico recente de diabetes e antes da conclusão de um perfil de sobrecarga de ferro, apesar do uso problemático de álcool, estudos para confirmar a proposição de HH foram solicitados. O estudo genético em busca de homozigose do alelo C282Y para o gene HFE foi positivo. Flebotomias seriadas com boa evolução posterior foram iniciadas. O caso clínico é apresentado e uma revisão da literatura é feita.

Ingesta de hierro y gen HFE en varones adultos de Buenos Aires / Iron intake and HFE gen in male adults from Buenos Aires

El consumo excesivo de hierro (Fe) en portadores de mutaciones en el gen HFE puede resultar en sobrecarga. Para evaluar el riesgo de sobrecarga de Fe fueron investigados 166 varones adultos donantes de sangre de la ciudad de Buenos Aires. Se estimó la ingesta diaria de Fe (IFe), de Fe hemínico y de Fe proveniente de harinas enriquecidas con SO4Fe. Se determinó ferritina sérica y porcentaje de saturación de transferrina (criterio de sobrecarga de Fe: ferritina sérica > 300 ng/ml y saturación de transferrina ≥ 50%). Las mutaciones C282Y, H63D y S65C fueron investigadas en sangre mediante PCR-RFLP. Todos los participantes cubrieron ampliamente el requerimiento estimado promedio de Fe (6 mg Fe/día) y 3.0% superó el máximo tolerable (45 mg Fe/día). El Fe hemínico correspondió al 9.4% de la IFe y el de harinas enriquecidas al 47.7%. Se observó una asociación entre el aumento de IFe y el de ferritina sérica (p = 0.0472), y el 2.3% de los donantes presentaron ferritina sérica > 300 ng/ml y saturación de transferrina ≥ 50%. El 29.3% de los donantes eran portadores de los genotipos H63D, S65C o C282Y, asociados a hemocromatosis hereditaria, y tenían valores de saturación de transferrina significativamente mayores a los de los donantes wild type (p = 0.0167). Si bien la incidencia clínica de hemocromatosis hereditaria fue baja en el grupo estudiado (1.2%), el consumo excesivo de Fe plantea un riesgo potencial para la salud de individuos que ignoran sus antecedentes familiares de sobrecarga de Fe.

Excess iron (Fe) intake in subjects carrying certain mutations in the HFE gene may result in Fe overload. To estimate risk of Fe overload, 166 male blood donors (19-65 years) from Buenos Aires city were investigated. Daily Fe intake (FeI), hem Fe intake, and Fe intake from SO4Fe enriched flours were estimated (SARA Computer Program and Food Composition Table, USDA). Serum ferritin and transferrin saturation were determined; criteria for Fe overload was serum ferritin > 300 ng/ml and transferrin saturation ≥ 50%. HFE genotypes C282Y, H63D and S65C were analyzed by PCR-RFLP in blood samples. No participant presented FeI lower than the estimated average requirement (6 mg Fe/day) and 3.0% was over the upper level (45 mg Fe/day). Hem Fe and Fe from flour enrichment were 9.4% and 47.7% of daily Fe intake, respectively. A significant association was observed between the increase in serum ferritin (ng/ml) and the increase in FeI (p = 0.0472); 2.3% of the donors presented serum ferritin > 300 ng/ml and transferrin saturation ≥ 50%. Genotypes associated with hereditary hemochromatosis (H63D, S65C and C282Y) were found in 29.3% of the donors. The percentage of transferrin saturation was higher in subjects carrying mutation than in wild type subjects (p = 0.0167). Although penetrance of hereditary hemochromatosis in the studied group was only 1.2%, an excessive Fe intake could enhance adverse effects in individuals unaware of any family history of Fe overload.

Hemocromatosis herediataria Tipo I. Presentación de un caso / Type I hereditary hemocrhomatosis. Case presentation

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad genética de difícil diagnóstico, en estadios iniciales, ocasionada por alteraciones en el metabolismo del hierro; que conllevan a su depósito en diversos tejidos y como resultado una gran morbilidad en los pacientes afectados. A través de este trabajo se realizó la presentación del primer caso diagnosticado por gastroenterólogos, en el Hospital Faustino Pérez de Matanzas. El paciente debutó con síntomas relacionados con la esfera endocrina como: impotencia, pérdida de la líbido y de la eyaculación. Después de efectuar los estudios correspondientes se concluyó como un hipogonadismo hipogonadotrópico post puberal, por presentar elevación de las enzimas hepáticas. Fue remitido a consulta de Hepatología donde se completó su estudio, confirmándose el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria tipo I, a través de biopsia hepática y estudios genéticos (AU).

Hereditary hemocrhomatosis is a genetic disease of difficult diagnosis in its early stages, caused by alterations in the iron metabolism; it leads to iron storage in several tissues and consequently to a great morbidity in affected patients. In this work, we presented the first case diagnosed by gastroenterologists in the Hospital Faustino Pérez, of Matanzas. The patient began with symptoms related with the endocrine sphere like impotence, and lost of libido and ejaculation. After finishing the correspondent studies, we arrived to the conclusion of post-pubertal hypogonadotropic hypogonadism: the patient presented hepatic enzymes elevation. He was referred to Hepatology consultation where the study was finished, confirming the diagnosis of Type I hereditary hemocrhomatosis through biopsy and genetic studies (AU).

Hemocromatosis hereditaria tipo I: a propósito de cuatro casos confirmados / Hereditary hemochromatosis type I: apropos of four confirmed cases

La hemocromatosis hereditaria es un trastorno genético. En los últimos años se ha profundizado en el conocimiento de su fisiopatología y diagnóstico. Estos síndromes se caracterizan por sobrecarga de hierro y se distinguen varios subtipos de acuerdo con la mutación existente. Dentro de ellas, las mutaciones en el gen HFE o hemocromatosis hereditaria tipo I es la más común. Esta enfermedad tiene una gran morbilidad y mortalidad asociada a la sobrecarga del mineral. Se presentan 4 pacientes en los que por primera vez en Cuba se identificaron las mutaciones del gen HFE

Hereditary hemochromatosis is a genetic disorder. Detailed studies on its physiopathology and diagnosis have been carried out over the last years. The syndromes are characterized by iron overload and several subtypes are distinguished according to the existing mutation. Among them, the mutations in HFE gene or hereditary hemochromatosis type I is the most common. This disease has a great morbidity and mortality associated to mineral overload. For the first time in Cuba, we report four patients with confirmed mutations in HFE genes