RESUMO
SUMMARY Introduction: Leishmaniasis is a disease caused by protozoa of the genus Leishmania and is considered endemic in 98 countries. Treatment with pentavalent antimonials has a high toxicity, which motivates the search for effective and less toxic drugs. α- and β-lapachones have shown different biological activities, including antiprotozoa. In recent studies, the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups were considered innovative in the development of antileishmania drugs. Molecular hybridization is a strategy for the rational development of new prototypes, where the main compound is produced through the appropriate binding of pharmacophoric subunits. Aims: To synthesize four hybrids of α- and β-lapachones, together with the isonicotinoylhydrazone and phthalazinylhydrazone groups and to determine the antileishmania activity against the promastigotic forms of L. amazonensis, L. infantum and L. major. Results: β-lapachone derivatives were more active against all tested leishmania species. βACIL (IC50 0.044μM) and βHDZ (IC50 0.023μM) showed 15-fold higher activity than amphotericin B. The high selectivity index exhibited by the compounds indicates greater safety for vertebrate host cells. Conclusion: The results of this work show that the hybrids βACIL and (3HDZ are promising molecules for the development of new antileishmania drugs.
RESUMEN Introducción: Leishmaniasis es una enfermedad causada por protozoos del género Leishmania y se considera endémica en 98 países. El tratamiento con antimoniales pentavalentes tiene una alta toxicidad, lo que motiva la búsqueda de fármacos eficaces y menos tóxico. α- y β-lapachones han mostrado diferentes actividades biológicas, incluido los antiprotozoarios. En estudios recientes, los grupos isonicotinoilhidra-zona y ftalazinilhidrazona se consideraron innovadores en el desarrollo de fármacos antileishmania. La hibridación molecular es una estrategia para el desarrollo racional de nuevos prototipos, donde el compuesto principal se produce a través de la unión apropiada de subunidades farmacofóricas. Objetivos: Sintetizar cuatro híbridos de α- y β-lapachones, junto con los grupos isonicotinoilhidrazona y ftalazinilhidrazona y determinar la actividad antileishmania frente a las formas promastigotas de L. amazonensis, L. infantum y L. major. Resultados: Los derivados de β-lapachone fueron más activos contra todas las especies de leishmania probadas. La βACIL (CI50 0,044μM) y βHDZ (CI50 0,023μM) mostraron actividad 15 veces mayor que la anfotericina B. El alto índice de selectividad que presentan los compuestos indica una mayor seguridad para las células huésped del vertebrado. Conclusión: Los resultados de este trabajo demuestran que los híbridos (ACIL y (HDZ son moléculas prometodoras para el desarrollo de nuevos fármacos antileishmania.
RESUMO Introdução: A leishmaniose é uma doença causada por protozoários do género Leishmania e é considerada endémica em 98 países. O tratamento com antimoniais pentavalentes apresenta alta toxicidade, o que motiva a pesquisa por medicamentos eficazes e menos tóxicos. α- e β-lapachones tém mostrado diferentes atividades biológicas, incluindo antiprotozoários. Em estudos recentes, os grupos isonicotinoilhi-drazona e ftalazinilhidrazona foram considerados inovadores no desenvolvimento de drogas antileishmania. A hibridização molecular é uma estratégia para o desenvolvimento racional de novos protótipos, onde o composto principal é produzido através da ligação apropriada de subunidades farmacofóricas. Objetivos: Sintetizar quatro híbridos de α- e β-lapachones, juntamente com os grupos isonicotinoil-hidra-zona e ftalazinilhidrazona e determinar a atividade antileishmania contra as formas promastigóticas de L. amazonensis, L. infantum e L. major. Resultados: Os derivados de β-lapachona foram mais ativos contra todas as espécies de leishmania testadas. BACIL (IC50 0,044 μM) e βHDZ (IC50 0,023 μM) apresentaram atividade 15 vezes maior do que a anfotericina B. O alto índice de seletividade dos compostos indica maior segurança para células hospedeiras de vertebrados. Conclusaõ: Os resultados deste trabalho mostram que os híbridos βACIL e βHDZ são moléculas promissoras para o desenvolvimento de novos fármacos antileishmania.
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The molecular geometry of (E)-4-dimethylamino-N'-[(pyridin-2yl)methylidene-kN]benzohydrazide (C15H16N4O) complexed with M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca and Co) ions was calculated, using density functional theory (B3LYP) with 6-31G(d, p) basis set. Vibrational frequencies were computed in order to verify the absence of imaginary vibrational frequencies, fact that confirms the global minimum in geometry optimization. Molecular geometry parameters (bond lengths and angles) for Cu²+ and Zn²+ complexes were compared with crystallographic data previously reported, showing good correlation. Binding energies for all complexes were computed at the B3LYP/6-31G++(d, p) level of theory. These calculations indicate that Cu-L is the lowest favorable complex, Cu²+ corresponds to the smallest cation on the present study. On the other hand, Ca-L, one of the less favorable complex, corresponds to the largest cation analyzed in the present study. Molecular orbital analysis was carried out showing variations in ΔE HOMO-LUMO values as a function of the metallic ion employed.
La geometría molecular de la (E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno-kN] benzohidrazida (C15H16N4O) acomplejada con iones M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co) se calculó usando la teoría funcional de densidad (B3LYP) empleando un conjunto de bases 6-31G(d, p). Las frecuencias vibracionales fueron calculadas con el propósito de comprobar la ausencia de frecuencias vibracionales imaginarias, hecho que confirma el mínimo global en la optimización de la geometría. Los parámetros de la geometría molecular (longitudes de enlace y ángulos) para los complejos de Cu²+ y Zn²+ fueron comparados con datos cristalográficos previamente reportados, mostrando una buena correlación. Las energías de asociación para todos los complejos fueron determinadas a un nivel de teoría B3LYP/6-31G++(d, p) mostrando que el complejo menos favorable es Cu-L, correspondiente al catión más pequeño del estudio. Por otro lado Ca-L, uno de los menos estables, corresponde al catión más grande analizado. Se llevó a cabo un análisis de orbitales moleculares en el cual los complejos exhibieron diferentes valores de ΔE HOMO-LUMO en función del metal empleado.
A geometria molecular da (E)-4-dimetilamino-N'-[(piridin-2-il) metilideno-kN] benzohidrazida (C15H16N4O) acomplexada com íons M²+ (M=Zn, Cu, Ni, Fe, Mn, Ca y Co) foi calculada usando a teoria funcional da densidade (B3LYP) utilizando um conjunto de bases 6-31G(d, p). As frequências vibracionais foram calculadas com o objetivo de comprovar a ausência de frequências vibracionais imaginárias, fato que confirma o mínimo global na otimização da geometria. Os parâmetros da geometria molecular (longitudes de enlace e ângulos) para os complexos de Cu²+ y Zn²+ foram comparados com dados cristalográficos previamente reportados e mostraram boa correlação. As energias de associação para todos os complexos foram determinadas ao nível de teoria B3LYP/6-31G++(d, p) mostrando que o complexo menos favorável é Cu-L, correspondente ao cátion mais pequeno do estudo. Por outro lado Ca-L, um dos menos estáveis, corresponde ao cátion mais grande analisado. Foi feita uma análise de orbitais moleculares no qual os complexos exibiram diferentes valores de ΔE HOMO-LUMO em função do metal utilizado.
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Um método espectrofotométrico simples foi desenvolvido para a determinação do bromidrato de fenoterol (BF) em comprimidos, gotas e xarope, como princípio ativo único e associado aoibuprofeno. O método se baseia na reação de acoplamento oxidativo do BF com o 3-metil-2-benzotiazolinona hidrazona (MBTH), na presença de sulfato cérico, como agente oxidante. Amistura de BF, MBTH e sulfato cérico, em meio ácido, produz um composto colorido (vermelho castanho) com máximo de absorção a 475 nm. A curva de calibração foi linear num intervalo deconcentração de 3,0 a 12,0 μg/mL, com coeficiente de correlação linear de 0,9998. Os parâmetros experimentais que afetam o desenvolvimento e a estabilidade do produto colorido foramcuidadosamente estudados e otimizados. O método foi aplicado em amostras comerciais e simuladas, obtendo-se coeficientes de variação entre 0,25 % a 0,82 % e médias de recuperação do padrão que variaram de 98 % a 102 %. O método proposto mostrou-se exato, preciso, linear e não é passível de interferência de excipientes, para as formas farmacêuticas comprimidos e gotas. Não houve interferência do ibuprofeno que consta de uma dasformulações analisadas, associado ao BF. Quanto ao xarope, houve interferência do veículo sugerindo reações de seus componentes com o MBTH.
A simple spectrophotometric method has been developed for the determination of fenoterol hydrobromide (FH) in TABELA IV - Valores obtidos em termos de fatores de resposta (FR), considerando a concentração de BF e respectivas absorvâncias determinadas em 475 nm, a partir do placebo da amostra B. Os valores expressam a média de três determinações Concentração Concentração Absorvância Fator deteórica encontrada Resposta (μg/mL) (μg/mL) (FR) 6,0 5,93 0,4895 0,082557,0 6,89 0,5633 0,08176 8,0 8,12 0,6571 0,08092 9,0 9,09 0,7471 0,08219 10,0 10,04 0,8144 0,08112FR médio = 0,08171; DP = 0,0006912; CV = 0,85%. tablets, drops and syrup, as the only active principle andassociated with ibuprofen. The method is based on the oxidative coupling reaction of the FH with 3-methyl-2-benzothiazolinone hydrazone (MBTH) and ceric sulphate as oxidant reagent. The mixture of the drug, MBTH andceric sulfate, in acid medium, produces a red brown color compound, with absorption maximum at 475 nm. Thecalibration curve was linear over a concentration range from 3.0 to 12.0 μg/mL, with correlation coefficient of0.9998. The different experimental parameters affecting the development and stability of the color compound werecarefully studied and optimized. The method was applied successfully to assay FH in dosage forms and simulatedsamples. The coefficient of variation was from 0.25 % to 0.82 % and average recoveries of the standard from 98 % to 102 %. The excipients (tablets and drops) did not interfere in the analysis and the results showed that method can be used for determination of the FH isolated or associated with ibuprofen with precision, accuracy and specificity. In case of syrup, the interference in the analysis suggests apossible reaction between vehicle components with MBTH.