Vitreous metastasis from cutaneous melanoma: diagnosis and management / Metástase vítrea de melanoma cutâneo: diagnóstico e tratamento

ABSTRACT Purpose: To report the clinical findings, treatments, and outcomes in a series of patients with vitreous metastasis from cutaneous melanoma. Methods: This single-center, retrospective, interventional case series included patients with biopsy-confirmed vitreous metastasis from cutaneous melanoma diagnosed between 1997 and 2020. Standard 23- or 25-gauge pars plana vitrectomy was performed for diagnostic sampling. Sclerotomies were treated with double or triple freeze-thaw cryotherapy. Perioperative intravitreal injections of melphalan (32 µg/0.075 mL) were administered, when indicated. Visual acuity, intraocular pressure, and systemic and ocular treatment responses were reported. Results: Five eyes of five patients with unilateral vitreous metastasis from cutaneous melanoma were identified. The median age at diagnosis was 84 (range, 37-88) years. The median follow-up after ophthalmic diagnosis was 28 (8.5-36) months; one patient did not have a follow-up. The initial visual acuity ranged from 20/30 to hand motions. Baseline clinical findings included pigmented or non-pigmented cellular infiltration of the vitreous (5/5), anterior segment (4/5), and retina (3/5). Four patients had secondary glaucoma. Systemic therapy included checkpoint inhibitor immunotherapy (n=3, all with partial/complete response), systemic chemotherapy (n=2), surgical resection (n=3), and radiation (n=2). The median time from primary diagnosis to vitreous metastasis was 2 (2-15) years. One patient had an active systemic disease at the time of vitreous metastasis. The final visual acuity ranged from 20/40 to no light perception. Ophthalmic treatment included vitrectomy in all five patients, intravitreal administration of melphalan in three, and intravitreal administration of methotrexate in one. One patient required enucleation, and histopathology revealed extensive invasion by melanoma cells. Conclusions: Vitreous metastasis from cutaneous melanoma can present as a diffuse infiltration of pigmented or non-pigmented cells into the vitreous and may be misdiagnosed as uveitis. Diagnostic pars plana vitrectomy and periodic intravitreal chemotherapy may be indicated.

RESUMO Objetivo: Descrever os achados clínicos, tratamentos, e desfechos em uma série de pacientes com me tástases vítreas de melanoma cutâneo. Métodos: Série retrospectiva de casos de único centro com intervenção. Pacientes incluídos tiveram seu diagnóstico de MVMC confirmado por biópsia entre 1997 e 2020. Vitrectomia via pars plana com 23 ou 25 gauge foram realizadas para obter espécimens. Esclerotomias foram tratadas com crioterapia em duplo ou triplo congelamento. Injeção intravítrea perioperatória de melfalano (32 ug/0,075 mL) foi administrada quando necessário. Foram relatados acuidade visual, pressão intraocular, resposta terapêutica sistêmica e ocular. Resultados: Cinco olhos de 5 pacientes com metástases vítreas de melanoma cutâneo unilateral foram identificados. Idade média de diagnóstico foi 84 anos (variando de 37-88). Seguimento médio após diagnóstico oftalmológico foi 28 (8,5-36) meses; 1 paciente não teve acompanhamento. Acuidade visual inicial variou de 20/30 a movimentos de mão. Achados clínicos iniciais incluíram infiltração de células pigmentadas e não-pigmentadas no vítreo (5/5), segmento anterior (4/5), e retina (3/5). Quatro pacientes tiveram glaucoma secundário. Tratamento sistêmico incluiu imunoterapia com inibidores da via de sinalização (3 - todos com resposta parcial/completa), quimioterapia sistêmica (2), ressecção cirúrgica (3), e irradiação (2). Intervalo médio entre diagnóstico primário e metástases vítreas foi 2 (2-15) anos. Um paciente teve doença sistêmica ativa simultânea as metástases vítreas. Acuidade visual final variou entre 20/40 e SPL. Tratamento oftalmológico incluiu vitrectomia nos 5 pacientes, melfalano intravítreo em 3 e metotrexato intravítreo em 1. Um paciente precisou de enucleação. A histopatologia revelou invasão celular extensa de melanoma. Conclusões: Metástases vítreas de melanoma cutâneo pode se manifestar como uma infiltração difusa de células pigmentadas e não-pigmentadas no vítreo e erroneamente diagnosticada como uveites. Vitrectomia diagnóstica e quimioterapia intravítrea periódica podem estar indicadas.

Neurologic adverse events of cancer immunotherapy / Eventos adversos neurológicos da imunoterapia contra o câncer

ABSTRACT Cancer immunotherapy encompasses a wide range of treatment modalities that harness the anti-tumor effects of the immune system and have revolutionized oncological treatment in recent years, with approval for its use in more and more cancers. However, it is not without side effects. Several neurological adverse events have been recognized associated with immune checkpoint inhibitors (ICI) and chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, the two main classes of cancer immunotherapy. With the increase in the prevalence of oncological diseases and this type of therapy, it is improbable that neurologists, oncologists, hematologists, and other healthcare professionals who deal with cancer patients will not encounter this type of neurologic complication in their practice in the following years. This article aims to review the epidemiology, clinical manifestations, diagnosis, and management of neurological complications associated with ICI and CAR T-cell therapy.

RESUMO A imunoterapia contra o câncer engloba uma gama de modalidades de tratamento que aumentam os efeitos antitumorais do próprio sistema imunológico do paciente e revolucionaram o tratamento oncológico nos últimos anos, com aprovação para seu uso em cada vez mais neoplasias. No entanto, não é sem efeitos colaterais. Vários eventos adversos neurológicos foram reconhecidos associados aos inibidores de checkpoint imunológico (ICI) e à terapia de células T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T), as duas principais classes de imunoterapia contra o câncer. Com o aumento da prevalência de doenças oncológicas e desse tipo de terapia, é improvável que neurologistas, oncologistas, hematologistas e demais profissionais de saúde que lidam com pacientes com câncer não encontrem esse tipo de complicação neurológica em sua prática nos próximos anos. Este artigo tem como objetivo revisar a epidemiologia, as manifestações clínicas, o diagnóstico e o manejo das complicações neurológicas associadas à terapia com ICI e células CAR-T

Immune-checkpoint inhibitors for glioblastoma: what have we learned? / Inibidores de checkpoint imunológico para glioblastoma: o que aprendemos?

ABSTRACT Background: Glioblastoma, the most common malignant primary brain tumor, remains a lethal disease with few therapeutic options. Immunotherapies, particularly immune checkpoint inhibitors (ICPi), have revolutionized cancer treatment, but their role in glioblastoma is uncertain. Objective: To review the state of immunotherapies in glioblastoma, with an emphasis on recently published ICPi clinical trials. Methods: In this editorial/opinion article, we critically review results of the first generation of trials of ipilimumab, nivolumab and pembrolizumab in glioblastoma, as well as future directions. Results: Expression of PD-L1 is frequent in glioblastoma, ranging from 60-70% of patients. Phase 1 studies of nivolumab with and without ipilimumab, as well as pembrolizumab, showed no new safety concerns in brain tumors, and no neurotoxicity. However, randomized phase 3 trials of nivolumab showed no survival improvements over bevacizumab in recurrent glioblastoma; no role in newly diagnosed disease as a replacement for temozolomide in unmethylated MGMT promoter tumors; and no benefit as an addition to temozolomide in methylated MGMT tumors. However, studies examining post treatment tumor samples have shown signs of increased immunologic response, and occasional long lasting radiographic responses have been seen. A small study of pembrolizumab suggested a potential role as a "neoadjuvant" treatment in resectable recurrent glioblastoma, while other studies are investigating selection of patients with higher mutational burden and novel agents and combinatorial strategies. Conclusion: Despite initial negative trials, immunotherapy remains of high interest in glioblastoma, and many trials are still ongoing. Improving our mechanistic understanding of the immunosuppression and T cell dysfunction induced by both tumor and the CNS microenvironment remains however crucial for the development of successful immunotherapeutic approaches in this disease.

RESUMO Antecedentes: Glioblastoma é o tumor cerebral primário maligno mais comum e continua sendo uma doença letal com poucas opções terapêuticas. As imunoterapias, em especial, os inibidores de checkpoint imunológico (ICPi), revolucionaram o tratamento do câncer, mas seu papel no glioblastoma é incerto. Objetivo: Revisar o estado atual do papel das imunoterapias no glioblastoma, com ênfase nos ensaios clínicos ICPi publicados recentemente. Métodos: Neste artigo de revisão, analisamos criticamente os resultados da primeira geração de estudos de ipilimumab, nivolumab e pembrolizumab em glioblastoma, bem como as perspectivas futuras. Resultados: A expressão de PD-L1 é frequente no glioblastoma, variando de 60-70% dos pacientes. Estudos de fase 1 de nivolumab com e sem ipilimumab, bem como pembrolizumab, não revelaram novas questões de tolerabilidade nem neurotoxicidade. No entanto, ensaios randomizados de fase 3 de nivolumab não apontaram melhorias na sobrevida em relação ao bevacizumab em glioblastoma recorrente, nenhum papel na doença recém-diagnosticada como substituto da temozolomida em tumores promotores de MGMT não metilados e nenhum benefício como adição à temozolomida em tumores MGMT metilados. No entanto, estudos que examinaram amostras de tumores pós-tratamento mostraram sinais de aumento da resposta imunológica, e respostas radiográficas ocasionais de longa duração foram observadas. Um pequeno estudo de pembrolizumab sugeriu um papel potencial como tratamento "neoadjuvante" no glioblastoma recorrente ressecável, ao passo que outros estudos estão investigando a seleção de pacientes com maior carga mutacional e novos agentes e estratégias combinatórias. Conclusão: Apesar dos ensaios iniciais negativos, a imunoterapia continua sendo de grande interesse no glioblastoma, e muitos ensaios ainda estão em andamento. No entanto, melhorar a nossa compreensão dos mecanismos de imunossupressão e disfunção das células T induzidas tanto pelo tumor quanto pelo microambiente do SNC continua sendo crucial para o desenvolvimento de abordagens imunoterapêuticas bem-sucedidas nesta doença.