Elementos clave de la inmunogenética de la psoriasis: A review / Key elements of psoriasis immunogenetics / Elementos importantes da imunogenética da psoríase

La psoriasis, que afecta de 2% a 3% de la población mundial, es una de las enfermedades cutáneas más frecuentes, Se presenta en cualquier etapa de la vida. La psoriasis tipo I o temprana comienza antes de los 40 años en tanto que la tipo II es de inicio tardío, luego de los 40 años. Tiene una fuerte base genética y la probabilidad de heredarla cuando los dos padres están afectados es hasta del 50%. Se han descrito diferentes regiones de susceptibilidad asociadas a la psoriasis, que se denominan PSORS, de las que PSORS-1 es la más frecuente. PSORS-1 está en el cromosoma 6 en el que se localiza el HLA-Cw6, que es el gen hasta ahora más relacionado con la psoriasis. La función de HLA-Cw6 en la psoriasis no está completamente entendida, pero se ha asociado con la psoriasis tipo I, la psoriasis en gotas y la presentación antigénica de una gama de antígenos entre los que se encuentran los derivados de Streptococcus pyogenes. Por otra parte, algunos polimorfismos de nucleótido simple en genes que codifican para citocinas como IL-12, IL-23, TNF-α o sus receptores, se han relacionado con la inmunopatogénesis de esta enfermedad.

Psoriasis is one of the most common skin diseases, affecting 2% to 3% of the world population. It occurs at any stage of life. ''Early'' psoriasis or type I manifests before 40 years, and ''late'' psoriasis or type II, after 40 years. It has a strong genetic basis and the probability of inheriting the disease when both parents are affected is up to 50%. Different susceptibility regions associated with psoriasis, called PSORS, have been described, PSORS-1 being the most frequent one. It is in chromosome 6 and in this region HLA-Cw6 is located, which is until now the gene more associated with psoriasis. The role of HLA-Cw6 in psoriasis is not fully understood, but it has a relationship with type I psoriasis, guttate psoriasis and the presentation of an array of antigens including those derived from Streptococcus pyogenes. Furthermore, some single nucleotide polymorphisms in genes encoding cytokines such as IL-12, IL-23, TNF-α or their receptors are associated with the immunopathogenesis of the disease.

A psoríase, que afeta de 2% a 3% da população mundial, é uma das doenças cutâneas mais frequentes, Apresenta-se em qualquer etapa da vida. A psoríase tipo I ou precoce começa antes dos 40 anos enquanto a tipo II é de início tardio, depois dos 40 anos. Tem uma forte base genética e a probabilidade de herdá-la quando os dois pais estão afetados é até de 50%. Descreveram-se diferentes regiões de susceptibilidade associadas à psoríase, que se denominam PSORS, das que PSORS-1 é a mais frequente. PSORS-1 está no cromossomo 6 no que se localiza o HLA-Cw6, que é o gene até agora mais relacionado com a psoríase. A função de HLA-Cw6 na psoríase não está completamente entendida, mas se associou com a psoríase tipo I, a psoríase em gotas e a apresentação antigénica de uma gama de antígenos entre os que se encontram os derivados de Streptococcus pyogenes. Por outra parte, alguns polimorfismos de nucleótido simples em genes que codificam para citocinas como IL-12, IL-23, TNF-α ou seus receptores, relacionaram-se com a imunopatogênese desta doença.

Interleucina-12 exógena evita disminución de actividad de mieloperoxidasa de macrófagos en gérbiles con esporotricosis / Exogenous interleukin-12 prevents the decrease in myeloperoxidase activity of macrophages in gerbils with sporotrichosis

Introducción: la interleucina-12 es una citosina inmunorreguladora con múltiples funciones biológicas, incluyendo la activación de macrófagos. La mieloperoxidasa es una enzima que desempeña un papel importante en la función antimicrobiana de fagocitos activados. En presencia de peróxido de hidrógeno, esta cataliza la oxidación de cloruro para generar ácido hipocloroso, potente agente microbicida. Objetivo: determinar el efecto estimulador de interleucina-12 recombinante murina sobre la actividad de mieloperoxidasa en macrófagos peritoneales en gérbiles infectados experimentalmente con levaduras de Sporothrix schenckii. Métodos: 500 ng de interleucina-12 recombinante murina fueron suministrados diariamente por vía intraperitoneal durante 5 días consecutivos a gérbiles machos, los cuales al sexto día fueron inoculados por vía subcutánea en el cojinete plantar posterior izquierdo con 6x10(6) levaduras de S. schenckii. siete días después de la infección los macrófagos fueron obtenidos de la cavidad peritoneal y la actividad de su mieloperoxidasa fue determinada mediante el método de Kaplow, expresándose como porcentaje de actividad de macrófagos peritoneales. Los resultados son expresados como el promedio del por ciento de actividad de mieloperoxidasa ± desviación estándar de 3 experimentos independientes. Las diferencias estadísticas entre grupos fueron evaluadas por medio de t de Student y un valor de p < 0,05 fue considerado significativo. Resultados: la administración de interleucina-12 recombinante murina a gérbiles previa infección con S. schenckii aumentó significativamente la actividad de mieloperoxidasa de macrófagos peritoneales (p = 0,0001) comparada con los controles sanos. En contraste, macrófagos de gérbiles infectados no tratados mostraron actividad de mieloperoxidasa significativamente disminuida comparada con los controles sanos (p= 0,001), lo cual sugiere activación deteriorada de macrófagos. Conclusiones: la administración in vivo de interleucina-12 recombinante murina antes de la infección con S. schenckii, induce activación de macrófagos evidenciada por un aumento en la actividad de mieloperoxidasa, lo que contribuiría a la defensa del organismo contra este agente infeccioso vía sistema oxidativo dependiente de mieloperoxidasa.

Introduction: interleukin-12 is an immunoregulatory cytokine with multiple biologic functions, including macrophage activation. Myeloperoxidase is an enzyme that plays an important role in the antimicrobial function of activated phagocytes. In the presence of hydrogen peroxide, myeloperoxidase catalyzes chloride oxidation to produce hypochlorous acid, a powerful microbicidal agent. Objective: determine the stimulating effect of murine recombinant interleukin-12 on myeloperoxidase activity in peritoneal macrophages of gerbils experimentally infected with Sporothrix schenckii yeasts. Methods: 500 ng murine recombinant interleukin-12 were administered intraperitoneally on a daily basis on 5 consecutive days to male gerbils. On the sixth day the gerbils were inoculated subcutaneously on the left posterior plantar pad with 6x10(6) S. schenckii yeasts. Seven days after infection, macrophages were obtained from the peritoneal cavity. Myeloperoxidase activity was determined by Kaplow's method and expressed as percentage of peritoneal macrophage activity. Results are expressed as the average percentage of myeloperoxidase activity ± standard deviation from 3 independent experiments. Statistical differences between groups were evaluated by Student's t test. A value of p < 0.05 was considered significant. Results: administration of murine recombinant interleukin-12 to gerbils following infection with S. schenckii significantly increased the myeloperoxidase activity of peritoneal macrophages (p = 0.0001) in comparison with healthy controls. Macrophages of untreated infected gerbils, however, showed significantly reduced myeloperoxidase activity in comparison with healthy controls (p= 0.001), suggesting poor macrophage activation. Conclusions: in vivo administration of murine recombinant interleukin-12 before infection with S. schenckii induces macrophage activation evidenced by an increase in myeloperoxidase activity, enhancing the organism's defense against that infectious agent via the myeloperoxidase-dependent oxidative system.

Interleucina-12 em crianças com sepse e choque séptico / Interleukin-12 in children with sepsis and septic shock

OBJETIVO: Examinar o comportamento da interleucina-12 e verificar se pode ser utilizada para diferenciar condições sépticas em crianças. MÉTODOS: Foram inscritas, de forma prospectiva, entre janeiro de 2004 e dezembro de 2005, crianças com idades de 28 dias a 14 anos, subdivididas nos grupos sepse (SG; n=47) e choque séptico (SSG; n=43). A interleucina-12 foi avaliada quando da admissão (T0) e 12 horas mais tarde (T12). A gravidade da doença foi avaliada utilizando o escore PRISM. RESULTADOS: A interleucina-12 não diferenciou crianças com sepse das com choque séptico quando da admissão [SSG: 0,24 (0-22,64)=SG: 1,23 (0-511,6); p=0,135)] e na avaliação T12 [SG: 6,11 (0-230,5)=SSG: 1,32 (0-61,0); p=0,1239)]. Na comparação entre os momentos, não foi observada diferença estatística para SG [SG, T0: 1,23 (0-511,6)=T12: 6,11 (0-230,5); p=0,075]. Entretanto, em casos de SSG, a interleucina-12 aumentou entre as avaliações T0 e T12 [SSG, T0: 0,24 (0-226,4)

OBJECTIVE: To examine the behavior of interleukin-12 and verify whether it can be used to differentiate septic conditions in children. METHODS: Septic children aged between 28 days and 14 years, prospectively enrolled from 01/2004 to 12/2005, were divided into sepsis (SG; n=47) and septic shock (SSG; n=43) groups. Interleukin-12 levels were measured at admission (T0) and 12 hours later (T12). Disease severity was assessed by the PRISM score. RESULTS: Interleukin-12 levels did not differentiate children with sepsis from those with septic shock at admission [SSG: 0.24 (0-226.4)=SG: 1.23 (0-511.6); p=0.135)] and T12 [SG: 6.11 (0-230.5)=SSG: 1.32 (0-61.0); p=0.1239)]. Comparing time points, no significant difference was observed in the SG [SG, T0: 1.23 (0-511.6)=T12: 6.11 (0-230.5); p=0.075]. In SSG however, interleukin-12 increased from T0 to T12 (SSG, T0: 0.24 (0-226.4)

Papel do fator nuclear kappa B (NF-κB) na expressâo do gene NCF1 em leucócitos de indivíduos normais, e pacientes com doença granulomatosa crônica, displasia ectodérmica anidrótica, ou com defeitos no eixo IL-12/23-IFN-γ / Role of nuclear factor kappa B (NF-κB) on NCF1 gene expression in leukocytes from normal individuals, and patients with chronic granulomatous disease, anhidrotic ectodermal dysplasia, or with defects in the IL-12/23/IFN-γ axis

Objetivo: Analisamos a relevância do NF-κB sobre a expressão do gene NCF1 em células mielóides U937 selvagens (U937) ou transfectadas com um repressor do NF-κB (IκBα-S32A/S36A - U937 IκBα-S32A/S36A) ou transfectadas com o vetor vazio (U937 pCMV3) e em células B imortalizadas pelo vírus Epstein-Barr (EBV) de pacientes com displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência (EDA-ID) ou com doença granulomatosa crônica (CGD) devido a mutações no gene NCF1, ou de pacientes portadores de defeitos do eixo IL-12/ 23-IFN-γ. Métodos: O RNA celular total foi isolado pelo método TRI-zol®. Os cDNAs foram produzidos utilizando-se o SuperScript™ III e amplificados por Real-time PCR (SYBR® Green Master Mix). Resultados: Células U937 IKBα-S32A/S36A mostraram significante decréscimo na expressão do gene NCF1 comparadas com as células U937. A expressão do gene NCF1 em células EDA-ID S32I foi significativamente menor que em controles saudáveis, assim como em células EDA-ID NEMO/IKKγ X420W na mesma comparação. Estes resultados foram similares aos encontrados em células de pacientes CGD devido à mutação autossômica recessiva no gene NCF1 quando comparados com o controle normal. Defeitos nos receptores IFNGR1 e IFNGR2 levam à diminuição da expressão do gene NCF1 (p<0,05, Mann Whitney). Conclusões: Estes resultados mostram que o NF-κB é necessário para a expressão do gene NCF1, que possivelmente as subunidades p50 e/ou p65 do NF-κB ligam-se funcionalmente à região "upstream" do gene NCF1 e que defeitos no eixo IL-12/ 23-IFN-γ influenciam a expressão do gene NCF1.

Objective: We analyzed the relevance of NF-κB on NCF1 gene expression in regular myeloid U937 cells (U937), or transfected with a NF-κB repressor (IκBo-S32A/S36A - U937 IκBo-S32A/S36A), or transfected with the empty vector (U937 pCMV3), and in B cells immortalized by Epstein-Barr vírus (EBV) from patients with anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency (EDA-ID), or with chronic granulomatous desease (CGD) due to mutations in NCF1 gene, or from patients with IL-12/23-IFN-γ axis defects. Methods: Total RNA was isolated by the TRIzol® method. The cDNAs were produced by Super Script™ III and amplified by Real-time PCR (SYBR Green Master Mix). Results: U937 IκBo-S32A/S36A cells showed significant decrease in the NCF1 gene expression compared with the U937 cells. The NCF1 gene expression was significantly lower in EDA-ID S32I cells compared to healthy controls as well as in EDA-ID NEMO/IKKy X420W cells. These results were similar to those obtained in the CGD patient cells due recessive mutations in the NCF1 gene compared to healthy controls. Cells form patients with defects in IFNGR1 e IFNGR2 receptors also presented decreased NCF1 gene expression (p<0,05, Mann Whitney). Conclusion: These results show that the NF-κB is necessary for NCF1 expression, possibly the p50 and/or p65 NF-κB subunits bind functionally to the upstream region of the NCF1 gene and that IL-12/23-IFN-γ axis defects also influence NCF1 gene expression.

Mecanismos moleculares de la respuesta inmune en la tuberculosis pulmonar humana / Molecular mechanisms of the immune response in human pulmonary tuberculosis

La tuberculosis pulmonar humana es una enfermedad infecciosa causada por M. tuberculosis; el control de la infección requiere el desarrollo de una respuesta inmune protectora. Este tipo de respuesta inmunológica incluye la participación de los macró-fagos alveolares, linfocitos T (CD4+,CD8+, NK y yδ) y la producción de citocinas como: 1L-2, IFN-γ, IL-12, IL-18 y TNF-α. Asimismo, de quimiocinas como: RANTES, MCP-1, MlP-lα e 11-8 que tienen un papel muy importante en la migración de las diferentes subpoblaciones celulares al sitio de infección para la formación del granuloma. El objetivo de este trabajo es ofrecer un panorama de los mecanismos inmunológicos involucrados en la respuesta inmune celular en la tuberculosis pulmonar humana.

Human pulmonary tuberculosis is an infectious disease caused by M. tuberculosis; the protective immune response plays a central role in the control and progression of this disease. The immune response includes the participation of alveolar macrophages, lymphocytes (subsets CD4+, CD8+, NK and yδ) and cytokine production such as IL-2, IFN-γ, IL-12, IL-18 and TNF-α. Moreover, chemokines like RANTES, MCP-1, MIP-lα and IL-8 play an important role in the chemotaxis of different cell populations at the infection site for the formation of granulomas. This paper provides an overview of the immune mechanisms involved in the cellular immune response in human pulmonary tuberculosis.