RESUMO
La metreleptina es un análogo de leptina que ha sido probado en pacientes con patologías derivadas del déficit de leptina. Las lipodistrofias representan un grupo de enfermedades caracterizadas por deficiencia de leptina, y se asocian con formas severas de síndrome metabólico que incluyen hiperglucemia, hipertrigliceridemia y esteatosis hepática. Estas complicaciones metabólicas pueden posteriormente progresar a diabetes mellitus, pancreatitis aguda y cirrosis hepática. Para el manejo de estas anormalidades, usualmente se requieren diversos tratamientos, pero en estadíos avanzados tienden a ser de difícil manejo. La metreleptina es el producto farmacéutico aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA) para tratar las complicaciones metabólicas de las lipodistrofias generalizadas. En este artículo, se revisa el perfil farmacólogico de metreleptina y los aspectos clínicos de las lipodistrofias generalizadas. Además, se describen algunos estudios que evaluaron la eficacia y seguridad de metreleptina en pacientes con lipodistrofias generalizadas.
Metreleptin is a synthetic leptin analog that has been trialed in patients with leptin-deficient conditions. Lipodystrophies represent a class of diseases characterized by leptin deficiency, which is associated with a severe form of the metabolic syndrome characterized by hyperglycemia, hypertriglyceridemia, and hepatic steatosis. These metabolic complications can progress to diabetes mellitus, acute pancreatitis, and hepatic cirrhosis. For the management of these abnormalities, multiple therapies are usually required, and advances stages may be progressively difficult to treat. Metreleptin is the pharmaceutical derived product that has been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) to treat the severe metabolic abnormalities of the generalized forms of lipodystrophy. Herein, we review the pharmacological profile of metreleptin, and clinical aspects of generalized lipodystrophies. Further, we examine studies that assessed the efficacy and safety of metreleptin in generalized lipodystrophies.
RESUMO
The clinical manifestations of lipodystrophy syndromes (LS) are hypoleptinemia, hyperglycemia, insulin resistance, dyslipidemia and hepatic steatosis. Leptin replacement therapy (LRT) is effective at improving these pathologies. Currently, there are no data compiling the evidence from the literature, and demonstrating the effect of LRT in LS patients. A systematic review of the MEDLINE and Cochrane Library databases was conducted to identify studies assessing the effect of LRT on metabolic and hepatic endpoints in patients with LS not associated with highly active antiretroviral therapy (HAART) use. Standardized mean differences (SMD) and 95% confidence intervals of pooled results were calculated for overall changes in glucose homeostasis, lipid profile, and hepatic physiology, using an inverse-variance random-effects model. After screening, 12 studies were included for review. Meta-analysis of results from 226 patients showed that LRT decreased fasting glucose [0.75 SMD units (range 0.36‐1.13), p=0.0001], HbA1c [0.49 (0.17‐0.81), p=0.003], triglycerides [1.00 (0.69‐1.31), p<0.00001], total cholesterol [0.62 (0.21‐1.02), p=0.003], liver volume [1.06 (0.51‐1.61), p=0.0002] and AST [0.41 (0.10‐0.73) p=0.01]. In patients with non-HAART LS, LRT improves the outcome of several metabolic and hepatic parameters. Studies were limited by small populations and therefore large prospective trials are needed to validate these findings.
As manifestações clínicas das síndromes lipodistróficas (SL) incluem hipoleptinemia, hiperglicemia, resistência insulínica, dislipidemia e esteatose hepática. A terapia de reposição de leptina (TRL) melhora tais parâmetros, mas atualmente não há dados compilados demonstrando tal efeito. Uma revisão sistemática dos bancos de dados MEDLINE e Cochrane Library identificou estudos avaliando os efeitos da TRL sobre parâmetros metabólicos e hepáticos em pacientes com SL não associadas ao uso de antirretrovirais. Diferenças médias padronizadas (DMP) e intervalos de confiança de 95% foram calculados a partir dos resultados, para os efeitos da TRL sobre a homeostase da glicose, perfil lipídico, e morfologia/função hepática, usando um modelo de variação inversa e efeitos randômicos. Após a triagem, 12 estudos foram incluídos para revisão. A metanálise dos resultados de 226 pacientes mostrou que a TRL reduziu a glicemia de jejum [0,75 DMP (amplitude 0,36‐1,13), p=0,0001], HbA1c [0,49 (0,17‐0,81), p=0,003], triglicerídeos [1,00 (0,69‐1,31), p<0,00001], colesterol total [0,62 (0,21‐1,02), p=0,003], volume hepático [1,06 (0,51‐1,61), p=0,0002] e AST [0,41 (0,10‐0,73), p=0,001]. Em pacientes com SL não associada ao uso de antirretrovirais, a TRL melhora vários parâmetros metabólicos e hepáticos. Os estudos avaliados foram limitados pelo pequeno número de pacientes. Maiores estudos clínicos prospectivos são necessários para validar tais achados.