Germline pathogenic variants in Mexican patients with hereditary triple-negative breast cancer / Variantes patóge nas de línea germinal en mexicanas con cáncer de mama triple negativo hereditario

Abstract: Objective: Describe the prevalence of breast cancer (BC)-associated germline pathogenic variants (PVs) among Mexican patients with triple-negative BC (TNBC). Materials and methods: The spectrum of PVs identified among patients with TNBC who were enrolled in a prospective registry and underwent genetic testing was analyzed. Results: Of 387 patients with invasive TNBC and a median age at diagnosis of 39 years (range 21-72), 113 (29%) were carriers of PVs in BC-susceptibility genes: BRCA1 (79%), BRCA2 (15%), and other (6%: ATM, BRIP1, PALB2, PTEN, RAD51C, and TP53). PV carriers were younger at BC diagnosis (37 vs. 40 years, p=0.004) than non-carriers. Conclusion: A large proportion of TNBC in Mexican patients is associated with germline PVs, the vast majority in BRCA. The incremental yield of PVs in other BC-susceptibility genes was modest, and a stepwise approach starting with BRCA testing may be justified if it is more cost-effective than multigene panel testing.

Resumen: Objetivo: Describir la prevalencia de variantes patógenas (VPs) germinales en genes asociados con cáncer de mama (CM) en pacientes mexicanos con CM triple negativo (CMTN). Material y métodos: Se analizó el espectro de VPs identificadas en pacientes con CMTN que fueron incluidos prospectivamente en un registro y se realizó un estudio genético. Resultados: Se analizó un total de 387 pacientes con una mediana de edad al diagnóstico de 39 años; 113 (29%) eran portadores de VPs en genes de susceptibilidad a CM: BRCA1 (79%), BRCA2(15%), y otros (6%: ATM, BRIP1, PALB2, PTEN, RAD51C y TP53). Los portadores de VPs eran más jóvenes al diagnóstico de CM (37 vs. 40 años, p=0.004). Conclusiones: Existe una alta prevalencia de VPs en pacientes mexicanos con CMTN y la mayoría se encuentra en genes BRCA. La realización de pruebas genéticas se puede optimizar mediante la adopción de un proceso escalonado para la detección de VPs.

BRCA1 and BRCA2 mutations in a sample of breast and ovarian cancer families from the Colombian pacific / Mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en una muestra de familias con cáncer de mama y/u ovario del pacífico colombiano

Abstract Introduction: Breast cancer is the most common neoplasia of women from all over the world especially women from Colombia. 5%­10% of all cases are caused by hereditary factors, 25% of those cases have mutations in the BRCA1/BRCA2 genes. Objective: The purpose of this study was to identify the mutations associated with the risk of familial breast and/or ovarian cancer in a population of Colombian pacific. Methods: 58 high-risk breast and/or ovarian cancer families and 20 controls were screened for germline mutations in BRCA1 and BRCA2, by Single Strand Conformation Polymorphism (SSCP) and sequencing. Results: Four families (6.9%) were found to carry BRCA1 mutations and eight families (13.8%) had mutations in BRCA2. In BRCA1, we found three Variants of Uncertain Significance (VUS), of which we concluded, using in silico tools, that c.81­12C>G and c.3119G>A (p.Ser1040Asn) are probably deleterious, and c.3083G>A (p.Arg1028His) is probably neutral. In BRCA2, we found three variants of uncertain significance: two were previously described and one novel mutation. Using in silico analysis, we concluded that c.865A>G (p.Asn289Asp) and c.6427T>C (p.Ser2143Pro) are probably deleterious and c.125A>G (p.Tyr42Cys) is probably neutral. Only one of them has previously been reported in Colombia. We also identified 13 polymorphisms (4 in BRCA1 and 9 in BRCA2), two of them are associated with a moderate increase in breast cancer risk (BRCA2 c.1114A>C and c.8755­66T>C). Conclusion: According to our results, the Colombian pacific population presents diverse mutational spectrum for BRCA genes that differs from the findings in other regions in the country.

Resumen Introducción: El cáncer de mama es la neoplasia más común en mujeres de todo el mundo, y, también de Colombia. 5% a 10% de todos los casos son causados por factores hereditarios; 25% de estos casos tienen mutaciones en los genes BRCA1/BRCA2. Objetivo: El propósito de este estudio fue el de identificar mutaciones asociadas con riesgo de cáncer de mama y/u ovario familiar en pacientes del pacífico colombiano. Métodos: Fueron revisados para mutaciones en BRCA1 y BRCA2 de línea germinal mediante SSCP y secuenciación 58 familias de alto riesgo para cáncer de mama y/u ovario y 20 controles Resultados: cuatro familias (6.9%) presentaron mutaciones en BRCA1 y ocho familias (13.8%) en BRCA2. En BRCA1, encontramos tres variantes de significado clínico desconocido (VUS), de las cuales concluimos, usando herramientas bioinformáticas, que c.81­12C>G y c.3119G>A (p.Ser1040Asn) son probablemente deletéreas, y c.3083G>A (p.Arg1028His) es probablemente neutral. En BRCA2, encontramos tres VUS: una mutación nueva y dos previamente descritas, usando análisis bioinformáticos, concluimos que c.865A>G (p.Asn289Asp) y c.6427T>C (p.Ser2143Pro) son probablemente deletéreas y c.125A>G (p.Tyr42Cys) es probablemente neutral. Solo una de ellas ha sido reportada previamente en Colombia. También identificamos 13 polimorfismos (4 en BRCA1 y 9 en BRCA2), dos de ellos asociados con un moderado incremento del riesgo para cáncer de mama (BRCA2 c.1114A>C and c.8755­66T>C). Conclusión: de acuerdo con nuestros resultados, la población del suroccidente colombiano presenta un espectro mutacional diverso para los genes BRCA que difiere de lo encontrado en otras regiones del país.