Relación entre las ciencias básicas y clínicas en la modulación central del dolor / Relationship between basic and clinical sciences in central pain modulation

Esta revisión busca proporcionar a los profesionales de la salud una mayor comprensión del dolor para su actividad clínica-asistencial. Basados en la hipóte-sis de neuroplasticidad presentada inicialmente por Ramón y Cajal y la teoría de la compuerta en la vía dolorosa presentada por Melzack y Wall, se ha ela-borado una revisión bibliográfica con el objetivo de abordar la modulación de la vía nociceptiva desde un punto de vista fisiopatológico. Asimismo, se presen-tan los principales resultados obtenidos durante los últimos años en nuestro laboratorio usando ratas Wistar hembras como modelo de dolor experimental. Finalmente, se describe un circuito original de modu-lación central a nivel del subnúcleo caudal del trigé-mino con una visión integral de los componentes del sistema nociceptivo orofacial, para ayudar al clínico a comprender situaciones de sensibilización central con perpetuación del dolor y cómo paulatinamente el sistema nervioso central pone en marcha un sistema de modulación para adaptarse y alcanzar un estado similar al basal (AU)

This review aims to provide health professionals with a better understanding of pain for their clinical-care activity. Based on the neuroplasticity hypothesis initially presented by Ramón and Cajal, and the gate theory in the pain pathway presented by Melzack and Wall, a literature review has been carried out with the aim of addressing the modulation of the nociceptive pathway from a pathophysiological point of view. The main results obtained in recent years in our laboratory using female Wistar rats as an experimental pain model are also presented. Finally, an original central modulation circuit at the level of the caudal trigeminal subnucleus is described with a comprehensive view of the components of the orofacial nociceptive system, to help the clinician to understand situations of central sensitization with perpetuation of pain and how the central nervous system gradually sets in motion a modulation system to adapt and reach a state similar to the basal one (AU)

Extract of Glycyrrhiza glabra root attenuates nociception in experimental pain models: the role of BKCa channels / Extracto de raíz de Glycyrrhiza glabra atenúa la nocicepción en modelos experimentales de dolor: el rol de los canales BKCa

Abstract: The aim of this study was to evaluate the functional interaction of Glycyrrhiza glabra root extract (GGRE) on the large conductance Ca 2+ - activated K + (BKCa) channels expressed in the peripheral nervo us system by using nociception and inflammation models in rodents in vivo . Besides toxicity studies and open field tests, nociception and inflammation tests were performed on rodents. Different doses of GGRE were given orally to rats and mice. Naloxone, in domethacin, morphine, NS1619 and iberiotoxin (IbTX) were administered. GGRE had both anti - nociceptive and anti - inflammatory activity in rats and mice. GGRE exhibited an analgesic effect by decreasing the time - course of the pain threshold or reaction time i n some nociceptive tests. Furthermore, GGRE reduced level of pro - inflammatory cytokines, including TNF - α and IL - 1ß. As a conclusion, GGRE can alleviate the pain sensation of the afferent nerves and can reduce inflammation and associated pain by activating B KCa channels and reducing the levels of TNF - α, IL1ß

Resumen: El objetivo de este estudio fue evaluar la interacción funcional del extracto de raíz de Glycyrr hiza glabra (GGRE) en los canales de K + (BKCa) activados por Ca 2+ de gran conductancia expresados en el sistema nervioso periférico mediante el uso de modelos de nocicepción e inflamación en roedores in vivo . Además de los estudios de toxicidad y las prueb as de campo abierto, se realizaron pruebas de nocicepción e inflamación en roedores. Se administraron por vía oral diferentes dosis de GGRE a ratas y ratones. Se administraron naloxona, indometacina, morfina, NS1619 e iberiotoxina (IbTX). GGRE tenía activi dad tanto antinociceptiva como antiinflamatoria en ratas y ratones. GGRE mostró un efecto analgésico al disminuir la evolución temporal del umbral del dolor o el tiempo de reacción en algunas pruebas nociceptivas. Además, GGRE redujo el nivel de citocinas proinflamatorias, incluidas TNF - α e IL - 1ß. Como conclusión, GGRE puede aliviar la sensación de dolor de los nervios aferentes y puede reducir la inflamación y el dolor asociado activando los canales BKCa y reduciendo los niveles de TNF - α, IL1ß.

Exactitud diagnóstica del índice de nocicepción analgesia para la evaluación del dolor en pacientes críticos / Diagnostic accuracy of analgesia nociception index for pain assessment in critically ill patients / Precisão diagnóstica do índice de analgesia nocicepção para avaliação da dor em pacientes críticos

Resumen: La evaluación de la presencia de dolor en el enfermo sometido a sedación profunda y ventilación mecánica es posible a través de escalas que se basan en datos clínicos indirectos. El índice de nocicepción analgesia (ANI) es utilizado en enfermos anestesiados en la sala quirúrgica. La información sobre su eficacia en los enfermos críticos es escasa. Este trabajo prospectivo, observacional y analítico evalúa el rendimiento diagnóstico de ANI para detectar dolor en los enfermos críticos en ventilación mecánica, sedados con RASS de -3 a -1. Como estándar se utilizaron dos escalas clínicas (BPS y CPOT) aplicadas por médicos y enfermeras de manera simultánea a la medición de ANI, en cuatro ocasiones durante un periodo de 12 minutos. En 23 enfermos y 224 mediciones, la capacidad discriminativa medida a través de áreas por debajo de curvas ROC osciló entre 0.779 y 0.817. El puntaje de ANI con mejor capacidad diagnóstica osciló entre 52 y 55. Utilizando el valor umbral de 50, la sensibilidad osciló entre 0.418 y 0.524, la especificidad entre 0.910 y 0.980. Se reportan los valores predictivos y las razones de verosimilitud. Los cambios en ANI y las escalas, originados por procedimientos durante la medición, tuvieron una concordancia que osciló entre 28 y 41%. Los resultados identifican una tecnología con potencial para su utilización en el enfermo crítico. Son necesarios más estudios que corroboren nuestros resultados.

Abstract: The assessment of pain in patients undergoing deep sedation and mechanical ventilation is possible through scales that are based on indirect clinical data. The Analgesia Nociception Index (ANI) is used in anesthetized patients in the operating room. Information on its efficacy in critically ill patients is scarce. This prospective, observational and analytical study evaluates the diagnostic performance of ANI to detect pain in critically ill patients on mechanical ventilation and sedated (RASS from -3 to -1). Two clinical scales (BPS and CPOT) were used as standard, applied by doctors and nurses simultaneously to the ANI measurement, on four occasions during a 12-minute period. In 23 patients and 224 measurements, the discriminative capacity measured through ROC curve areas ranged between 0.779 and 0.817. The ANI score with the best diagnostic capacity ranged between 52 and 55. Using the threshold value of 50, the sensitivity ranged between 0.418 and 0.524, the specificity between 0.910 and 0.980. Predictive values and likelihood ratios are reported. The changes in ANI and the scales, originated by procedures during the measurement, had a concordance that ranged between 28 and 41%. The results identify a technology with potential for use in the critically ill. More studies are needed to corroborate our results.

Resumo: A avaliação da presença de dor em pacientes submetidos à sedação profunda e ventilação mecânica é possível por meio de escalas baseadas em dados clínicos indiretos. O índice de analgesia nocicepção (ANI) é utilizado em pacientes anestesiados na sala de cirurgia. As informações sobre sua eficácia em pacientes críticos são escassas. Este estudo prospectivo, observacional e analítico avalia o desempenho diagnóstico do ANI para detectar dor em pacientes críticos em ventilação mecânica, sedados com RASS de -3 a -1. Como padrão, foram utilizadas duas escalas clínicas (BPS e CPOT) aplicadas por médicos e enfermeiros simultaneamente à medida do ANI, em quatro ocasiões durante um período de 12 minutos. Em 23 pacientes e 224 medidas, a capacidade discriminativa medida através das áreas sob as curvas ROC variou entre 0.779 e 0.817. O escore ANI com melhor capacidade diagnóstica variou entre 52 e 55. Utilizando o valor limite de 50, a sensibilidade variou entre 0.418 e 0.524, a especificidade entre 0.910 e 0.980. Relatam-se valores preditivos e razões de verossimilhança. As alterações no ANI e nas escalas, causadas por procedimentos durante a medição, tiveram uma concordância que variou entre 28 e 41%. Os resultados identificam uma tecnologia com potencial para uso em pacientes críticos. Mais estudos são necessários para corroborar nossos resultados.

Sistema endocannabinoide y cannabidiol en el manejo del dolor en perros: revisión narrativa

Introducción: la marihuana (Cannabis sativa L.) es una planta originaria de Asia cada vez más reconocida por su valor terapéutico en la medicina humana y veterinaria. Contiene una gran cantidad de componentes entre los que destacan los fitocannabinoides, de los cuales los más representativos son el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y Cannabidiol (CBD) que se acoplan respectivamente a los receptores CB1 y CB2 en el sistema endocannabinoide que es un sistema neurotransmisor entre células que regula varios procesos en los vertebrados como memoria, dolor, inflamación, apetito y procesos inmunológicos entre otros. Objetivo: realizar una síntesis narrativa del sistema endocannabinoide y cannabidiol en el manejo del dolor en perros, a partir de la búsqueda de publicaciones en bases de datos electrónica PubMed, NCBI, SciELO, Science Direct, Dialnet, Google y Google Académico. Resultados: el CBD es el principal cannabinoide utilizado en la terapia del manejo del dolor en perros por sus propiedades analgésicas y carencia de efectos psicoactivos. Conclusión: se evidencia la necesidad de realizar más investigaciones con ensayos clínicos controlados sobre el uso terapéutico del cannabidiol, que tengan validez interna y externa, con poblaciones más significativas en la especie de interés.

SUMMARY Introduction: marijuana (CannabissativaL.) is a plant native to Asia that is increasingly recognized for its therapeutic value in human and veterinary medicine. It contains a large number of components among which the phytocannabinoids stand out, of which the most representative are delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and Cannabidiol (CBD) that are coupled respectively to the CB1 and CB2 receptors in the endocannabinoid system, which is a neurotransmitter system between cells that regulates various processes in vertebrates such as memory, pain, inflammation, appetite and immune processes among others. Aim: to carry out a narrative synthesis of the endocannabinoid and cannabidiol system in the management of pain in dogs, from the search of publications in electronic databases PubMed, NCBI, SciELO, Science Direct, Dialnet, Google and Google Scholar. Results: CBD is the main cannabinoid used in pain management therapy in dogs due to its analgesic proper-ties and lack of psychoactive effects. Conclusion: there is evidence of the need for more research with controlled clinical trials on the therapeutic use of cannabidiol, which have internal and external validity, with more significant populations in the species of interest.

Introdução: a maconha (Cannabis sativa L.) é uma planta nativa da Ásia que é cada vez mais reconhecida por seu valor terapêutico na medicina humana e veterinária. Ele contém muitos componentes entre os quais se destacam os fitocanabinóides, dos quais os mais representativos são delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e Canabidiol (CBD) que estão acoplados respectivamente aos receptores CB1 e CB2 no sistema endocanabinóide, que é um sistema neurotransmissor entre as células que regula vários processos nos vertebrados, como memória, dor, inflamação, apetite e processos imunológicos, entre outros. Objetivo: realizar uma síntese narrativa do sistema endocanabinoide e canabidiol no manejo da dor em cães, a partir da busca de publicações nas bases de dados eletrônicas PubMed, NCBI, SciELO, Science Direct, Dialnet, Google e Google Scholar. Resultados: O CBD é o principal canabinoide utilizado na terapia de controle da dor em cães devido às suas propriedades analgésicas e ausência de efeitos psicoativos. Conclusão: há evidências da necessidade de mais pesquisas com ensaios clínicos controlados sobre o uso terapêutico do canabidiol, que tenham validade interna e externa, com populações mais significativas nas espécies de interesse.

La relevancia moral del dolor de animales de experimentación y de producción / The moral relevance of pain in experimental and production animals

RESUMEN: El aspecto emocional del dolor no solo es controvertido en aves, peces y roedores, sino también en los seres humanos autoconscientes. Cuando el dolor emocional, o la insatisfacción, es vista como un mal intrínseco, evitarla o, al menos, minimizarla es un deber moral directo. El objetivo de este artículo es mostrar que no solo los modelos animales mamíferos que se utilizan en experimentación -rata (Rattus norvegicus) y ratón (Mus musculus)- sienten dolor, como reconocen universalmente las instituciones que se ocupan del bienestar animal, sino también los peces de laboratorio (Danio rerio) y los de producción (Salmo salar), y que este hecho es moralmente relevante desde el punto de vista de todas las concepciones de la moral que suelen enfrentarse en los debates morales públicos y académicos. En consecuencia, también en el caso de los peces habría que tener en cuenta indicadores de bienestar animal.

SUMMARY: The emotional aspect of pain is not only controversial in fish and rodents, but also in self-conscious humans. When pain or dissatisfaction is seen as an intrinsic evil, avoiding it or at least minimizing it is a moral duty direct. The objective of this article is to refer to pain, stress and the most widely used indices of animal welfare both in laboratory fish (Danio rerio) and production fish (Salmo salar) as well as in rat experimental animal models (Rattus norvegicus) and mouse (Mus musculus).

Estimación del dolor durante el perioperatorio: Una revisión narrativa de los dispositivos disponibles / Estimative pain measurement during perioperative period: a review of current available devices

Pain is a complex subjective organic function which is influenced by sensorial, emotional, cognitive and behavioral elements. Despite the wide offer of pain measurement devices in the perioperative period, none of them is completely validated for their transverse use in the anesthetic practice. The aim of this review is to present the existing devices for objective pain evaluation during the perioperative period along with the scientific evidence supporting each of them. Articles from the PubMed/MEDLINE literature search engine were reviewed. As result, 37 articles were selected due to its relevance, from which 13 pain assessment devices were described, regarding its clinical relevance as well as the amount of scientific evidence found. Among them are ANI, NOL, pupillometry, qNOX, and others. The nociceptive measurement performed by most of these is based mainly on the evaluation of the autonomic nervous system activity and variations of the electroencephalographic signal. However, it is not possible to recommend any particular device. This review aims to offer a broad overview of the available options in order to estimate the role that each of them could play in clinical anesthesiology practice.

El dolor es una experiencia subjetiva compleja en la que inciden elementos sensoriales, emocionales, cognitivos y conductua- les. A pesar de una amplia oferta de dispositivos para medir dolor en el perioperatorio, hoy no existe un instrumento de medición de analgesia validado y utilizado transversalmente en la práctica anestésica. El objetivo de esta revisión es presentar las actuales opciones disponibles para la medición del dolor agudo utilizadas en el período perioperatorio junto con la evidencia científica que respalda cada una de ellas. Se realizó una revisión de la literatura utilizando como fuente de búsqueda bibliográfica la base de datos MEDLINE/pubMed utilizando términos MESH. Como resultado, se seleccionaron 37 artículos de acuerdo a su importancia, a partir de los cuales se describen 13 dispositivos de valoración nociceptiva, a propósito de su relevancia clínica como también por la cantidad de evidencia científica encontrada. Entre ellos destacan ANI, NOL, pupilometría, qNOX, entre otros. La medición nociceptiva realizada por la mayoría de estos se basa principalmente en la evaluación de la actividad del sistema nervioso autónomo y variaciones de la señal electroencefalográfica. Sin embargo, no es posible recomendar algún dispositivo en particular. Esta revisión pretende ofrecer una visión amplia de las opciones disponibles con el fin de estimar el rol que cada uno de ellos podría desempeñar en la práctica clínica anestesiológica.

Dolor en Aves y Peces / Pain in Birds and Fish

Se ha demostrado que aves y peces presentan estructuras anatómicas similares a las que transducen el dolor en humanos y, además, muestran respuestas negativas frente a estímulos nocivos, junto a cambios conductuales. De acuerdo con esto, existe una responsabilidad moral frente al uso de estos animales en investigación para evitar y/o minimizar el dolor.

Birds and fish have been shown to present anatomical structures similar to those that transduce pain in humans, and also show negative responses to harmful stimuli, along with behavioural changes. There is a moral responsibility regarding the use of these animals in research to avoid and/or minimize pain. In this review we compare the pain-related morphology of birds and fish, using pain in humans as a starting point.

Neuronas participantes en la modalidad sensorial del dolor bucofacial de la periferia hasta el encéfalo / Neurons involved in the sensory modality of orofacial pain from periphery to encephalon

Introducción: El dolor proveniente de cabeza y cuello se vincula a la vía trigeminal, y participan tres neuronas: neurona de primer orden ubicada en ganglio trigeminal; neurona de segundo orden, en el subnúcleo caudal del nervio trigémino; y la neurona de tercer orden que parte de la zona medial del complejo ventrobasal de tálamo y termina en la corteza cerebral. Objetivo: Interpretar que el daño tisular, mediante impulsos nerviosos es transmitido por una cadena de neuronas hasta el encéfalo. Contenido: Las neuronas de primer orden, sus cuerpos neuronales se encuentran ubicados en el ganglio espinal del trigémino, en hueso temporal. En el subnúcleo caudal, se ubican las neuronas de segundo orden que reciben estímulos nociceptivos y de temperatura de la cara y la boca; sus axones se cruzan en la extensión de este subnúcleo, y ascienden contralateralmente, y establecen sinapsis en el tálamo con neuronas de tercer orden. En el encéfalo no hay un único "centro del dolor", las neuronas de tercer orden, terminan en diferentes áreas de la corteza cerebral que se reconocen como "matriz del dolor". Consideraciones finales: Tres conjuntos de neuronas conforman la vía nociceptiva trigeminal, la primera ubicada en el ganglio trigeminal fuera del sistema nervioso central y los otros dos conjuntos neuronales conforman núcleos dentro del mismo(AU)

Introduction: Pain from the head and neck is linked to the trigeminal pathway and three neurons participate: a first-order neuron located in the trigeminal ganglion, a second-order neuron from the subnucleus caudalis of the trigeminal nerve, and a third-order neuron which starts from the medial area of the ventrobasal thalamus complex and ends in the cerebral cortex. Objective: Describe the way in which a chain of neurons transmit tissue damage to the encephalon by means of nerve impulses. Content: In first-order neurons, their neuronal bodies are located in the trigeminal spinal ganglion, in temporal bone. In the subnucleus caudalis, second-order neurons are found which receive nociceptive and temperature stimuli from the face and mouth. Their axons cross over the extension of this subnucleus, ascend contralaterally and establish synapses with third-order neurons in the thalamus. In the encephalon there is not a single "pain center": third-order neurons end in different areas of the cerebral cortex recognized as the "pain matrix". Final considerations: Three sets of neurons make up the trigeminal nociceptive pathway. The first one is located in the trigeminal ganglion outside the central nervous system whereas the other two form nuclei within it(AU)

Regiones del encéfalo vinculadas a la interpretación del dolor / Regions of the brain involved with the interpretation of the pain

Introducción: Entre el lugar del daño tisular y la percepción del dolor, ocurre una serie de eventos electroquímicos que se conocen como nocicepción y comprenden cuatro procesos neurofisiológicos conocidos como: transducción, transmisión, modulación y percepción. Objetivo: Aportar información actualizada sobre las regiones del encéfalo vinculadas a la interpretación del dolor. Material y Método: Se realizó una revisión bibliográfica, con vistas a esclarecer la interpretación de la señal nociceptiva. Se consultaron treinta y cinco artículos científicos, se determinó escoger un total de veintinueve por su relación directa con el propósito de la búsqueda, veintitrés de los cuales corresponden a los últimos 5 años publicados en revistas internacionales y nacionales. Desarrollo: Los axones nociceptivos se clasifican como A δ; y C, participan en la conducción de los potenciales de acción de la periferia al sistema nervioso central. La transmisión de la señal en forma de potenciales de acción se descodifica en áreas relacionadas con aspectos cognoscitivos, afectivo, emocional y conductual del dolor. Este disímil conjunto de estructuras se reconoce en la actualidad como matriz encefálica del dolor. Conclusiones: La matriz del dolor, corresponde a áreas encefálicas como las cortezas somestésicas SI y SII, implicadas en el aspecto discriminativo del dolor. La corteza cingulada anterior y la corteza insular están asociadas al componente afectivo emocional del dolor(AU)

Introduction: A series of electrochemical events called nociception occur between the tissue damage and the perception of pain. They include four neurophysiological processes known as: transduction, transmission, perception, and modulation. Objective: To provide up-to-date information about the regions of the brain involved with the interpretation of pain. Material and Method: A bibliographic review was carried out with the aim of clarifying the interpretation of the nociceptive signal. Thirty-five scientific articles were consulted, and a total of twenty-nine were chosen due to their direct relationship with the aim of the search, twenty-three of which correspond to the last five years of publication in national and international journals. Development: Nociceptive axons are classified as Aδ; and C, and participate in the conduction of action potential of the peripheral nervous system (PNS). The transmission of the signal in the form of action potential is decoded in areas related to cognoscitive, affective, and emotional aspects, and the behavioral area of pain. This dissimilar group of structures is recognized at present as the brain matrix of pain. Conclusions: The pain matrix corresponds to brain areas such as SI and SII somatosensory cortices, implied in the discriminative aspect of pain. Both the anterior cingulate cortex (ACC) and the anterior insular cortex (AIC) are associated with the emotional and affective component of pain(AU)

¿Siente dolor el feto?

Objetivo: Analizar una variedad de estudios publicados sobre el dolor fetal. Desde hace más de un siglo, investigadores clínicos y básicos han estudiado la posibilidad de que el feto sienta dolor. Este tema ha aumentado en relevancia debido al uso creciente de técnicas invasivas para diagnóstico y tratamiento fetal, y además por ser sustrato social de confrontación entre partidarios y adversarios del aborto. La pregunta fundamental es si el sistema nociceptivo del feto adquiere un desarrollo neurobiológico suficiente como para generar la experiencia mental que llamamos dolor. En el presente artículo, comenzamos con las etapas del desarrollo del sistema nociceptivo humano. Luego abordamos los aspectos éticos. Seguidamente discutimos si las manifestaciones conductuales, hormonales, hemodinámicas y electroencefalográficas del feto son evidencia de que ya tiene una mente y es capaz de sentir dolor. Conclusiones: No parece probable que el feto sienta dolor antes de la semana 20 de gestación; quizás pueda comenzar a sentir dolor entre las semanas 22 y 26. Sea cual sea la respuesta definitiva a la pregunta fundamental planteada más arriba, ante abordajes invasivos del feto, es recomendable usar analgesia o anestesia.

Objective: To analyze a variety of published studies on fetal pain. For a long time now, clinical and basic researchers have dealt with the question of whether the fetus is able to feel pain. The relevance of this subject has augmented in view of the increasing use of invasive techniques for fetal diagnosis and treatment, and also because of social strife between advocates and adversaries of abortion. The fundamental question here is whether the fetal nociceptive system has reached sufficient development for generating the mental experience that we call pain. We start with the developmental stages of the human nociceptive system. Then we approach the ethics of the problem. We further discuss whether the behavioral, hormonal, hemodynamic and electroencephalographic manifestations of a fetus are evidence for a mind capable of feeling pain. Conclusions: It seems unlikely that a fetus feels pain before week 20 of gestation; the fetus might be able to start feeling pain at weeks 22-26. We finally conclude that, whatever the answer to the fundamental question posed above, upon invasive approaches to the fetus the use of analgesia or anesthesia is recommended.

Descripción de las propiedades funcionales del sistema nociceptivo trigeminal en relación con el dolor pulpar / Description of the functional properties of the nociceptive trigeminal system in relation to pulpal pain

El sistema trigeminal nociceptivo es un componente del sistema sensorial somestésico que tiene la capacidad de discriminar cuatro variables básicas de los estímulos que provocan daño tisular, ellas son: cualidad, curso temporal, localización e intensidad. Las fibras A delta y C, vinculadas a la nocicepción están presentes en la pulpa dental. Se utilizan varias clasificaciones del dolor, atendiendo a diversos criterios: calidad de la sensación, velocidad de transmisión por las fibras, en relación con el lugar del cuerpo donde se exprese, y a la ubicación del nociceptor. La evolución de las condiciones pulpares se clasifican como: pulpitis reversible, pulpitis transicional, pulpitis irreversible y pulpa necrótica.Según su cualidad, el dolor pulpar puede ser punzante o continuo; atendiendo a su aparición, provocado o espontáneo; por su curso, intermitente o continuo; por su localización puede ser limitado a una región, irradiado y referido; y en relación con su intensidad se considera leve, moderado o severo. La capacidad del sistema sensorial nociceptivo en cuanto a discriminar la modalidad, curso temporal, localización e intensidad del estímulo, permite conocer las diferentes etapas de un proceso inflamatorio pulpar(AU)

The nociceptive trigeminal system is a component of the somatosensory system capable of distinguishing four basic variables of stimuli causing tissue damage: quality, time course, location and intensity. A-delta and C fibers, which are related to nociception, are present in dental pulp. Several classifications of pain are used, based on various criteria: quality of the sensation, transmission velocity along fibers, body part where it is expressed, and location of the nociceptor. According to their evolution, pulpal conditions are classified into reversible pulpitis, transitional pulpitis, irreversible pulpitis and necrotic pulp. Pulpal pain has been classified according to the following variables: quality: sharp or continuous; cause: provoked or spontaneous; course: intermittent or continuous; location: limited to a region, radiating or referred; and intensity: mild, moderate or severe. The capacity of the nociceptive sensory system to distinguish the mode, time course, location and intensity of the stimulus makes it possible to recognize the different stages of a pulpal inflammatory process(AU)

Inhibición de butirilcolinesterasa por exposición a malatión: efectos sobre nocicepción y motricidad en ratas / Inhibition of butyrylcholinesterase induced by exposition to Malathion: effects on nociceptive and motor behavior in rats

Dada la presencia colinérgica en el sistema nociceptivo y la frecuente exposición al malatión, plaguicida organofosforado inhibidor de la Acetilcolinesterasa, se evaluó el impacto del aumento en el tono colinérgico inducido por la exposición a dosis bajas de malatión sobre la conducta nociceptiva y motora en ratas. Se estudiaron 20 ratas Sprague Dawley, machos (350-400g); en un grupo control (n=10) se inyectó 1mL NaCl 0,9% diario (i.p.) y a un grupo experimental (n=10) se inyectó 1mL de malatión (40mg.Kg-1.dia-1, en NaCl 0,9%, i.p) diario por 7 días. Se evaluó el primero, cuarto y séptimo día de tratamiento, el umbral nociceptivo (tiempo de reacción en la plancha caliente a 50ºC), la motricidad (distancia recorrida en 5 minutos) como evaluador de respuesta motora, y la actividad de la Butirilcolinesterasa plasmática (BuChE) como un marcador de actividad colinérgica. La actividad BuChE disminuyó progresivamente en 23,6%; 48,9% y 53,2%, el primero, cuarto y séptimo día, respectivamente, mostrando una cinética inhibitoria del tipo logarítmica: % Inhibición BuChE = 53,73 x (1+1,22-0,81xdía); r=0,93; P<0,05. Las dosis utilizadas corresponden a un nivel de exposición no letal con el fin de lograr cronicidad. La motricidad fue similar en ambos grupos (controles: 108,5 ± 30,1; malatión: 102,1 ± 43,9 cm; P>0,05; X ± DE) al igual que el umbral nociceptivo (controles:13,5 ± 5,4; malatión 15,2 ± 6,5s; P>0,05). Los datos obtenidos muestran que a pesar de la intensa inhibición de la BuChE inducida por bajas dosis de malatión, la participación funcional colinérgica en el proceso de la nocicepción es muy reducida o marginal, lo cual sugiere el predominio de otros neurotransmisores en el procesamiento nociceptivo espinal y supraespinal.

Due to cholinergic presence in the nociceptive system and the frequent exposition to Malathion, an organophosphorated pesticide with an Achetylcholinesterase inhibitory effect, the impact of the increased cholinergic tone induced by a low dose of malathion on the nociceptive and motor behavior of rats was tested. Male Sprague Dawley rats (350-400g) were divided into two groups: Control (n=10) injected with 1mL NaCl 0.9% daily (i.p.) and Malathion (n=10) injected with 1mL of malathion (40 mg.Kg-1.day-1, in NaCl 0.9%, i.p) daily for 7 days. At days 1, 4 and 7 of treatment the nociceptive threshold was evaluated by the hot-plate method at 50ºC, motor activity by total rat displacement in 5 min, and the plasmatic Butyrylcholinesterase (BuChE) activity as a cholinergic biomarker. BuChE activity progressively decreased by 23.6%; 48.9% and 53.2% at days 1, 4 and 7 of treatment, respectively, showing a logarithmic inhibitory kinetics: % of BuChE inhibition= 53.73 x (1+1,22-0,81xday); r=0,93; P<0,05. The tested exposition dose was non-lethal in order to simulate chronic toxicity. Despite the BuChE inhibition, no statistical differences between both groups were found, neither for the nociceptive threshold (Controls:13.5±5,4; Malathion 15.2±6.5s; P>0.05; Mean±SD) nor for motor activity (Controls:108.5±30,1; malathion:102.1±43.9cm; P>0.05). These results strongly suggest that despite the intense BuChE inhibition induced by exposition to a low dose of malathion, the contribution of the cholinergic system in nociception is reduced or even marginal, which reveals the action of other neurotransmitters in this process.

Endogenous opioids participation in the effect of Rosmarinus officinalis L. in the visceral, inflammatory and gout arthritis nociception in rodents / Participación de los opioides endógenos en el efecto de Rosmarinus officinalis L. en la nocicepción visceral, inflamatoria y artritis gotosa en roedores

The aim of this study was to investigate the endogenous opioid participation in the antinociceptive effect of R. officinalis aerial parts in experimental models of visceral, inflammatory and gout arthritis nociception. Acid-acetic induced writhing and formalin tests as well as the pain-induced functional impairment model in the rat (PIFIR) assay were studied. Antinociceptive doses of R. officinalis via oral, alone and in presence of an opioid antagonist were evaluated in comparison to the reference analgesic drug tramadol (31.6 and 50mg/kg i.p., in mice and rats, respectively). The antinociceptive effect of R. officinalis at a 300mg/kg dosage was significantly reverted in presence of 1.0mg/ kg s.c. of naloxone in writhing and formalin tests. Concerning PIFIR model, significant antinociceptive response produced for 1000 and 3000mg/kg was not inhibited in presence of 1.0 or 3.16mg/kg, s.c. of naloxone. In the antinociceptive effect of tramadol, naloxone produced partial inhibition in all models tested. These results suggest that antinociceptive and anti-inflammatory activities of R. officinalis aerial parts involve endogenous opioids, but activation of these mediators depends on the experimental model and the physiological process of the induced nociception.

El objetivo de este estudio fue investigar la participación de los opioides endógenos en el efecto antinociceptivo producido por un extracto preparado con las partes aéreas de Rosmarinus officinalis en modelos experimentales de nocicepción visceral, inflamatoria y tipo artritis gotosa. Para la inducción de nocicepción visceral e inflamatoria se utilizaron los modelos de estiramiento abdominal "writhing" y de formalina intraplantar al 1 %, respectivamente, en ratones. A su vez, para la nocicepción de tipo artritis gotosa se utilizó el modelo de disfunción inducida por ácido úrico al 20% intraarticular en ratas conocido como PIFIR (por sus siglas en inglés). Dosis antinociceptivas de R. officinalis vía oral se evaluaron solas y en presencia del antagonista de opioides endógenos naloxona. Adicionalmente, dicho efecto se comparó con el fármaco analgésico de referencia tramadol (31.6 y 50mg/kg i.p., en ratones y ratas, respectivamente). El efecto antinociceptivo de R. officinalis significativo en la dosis de 300mg/kg se revirtió en presencia de 1mg/kg s.c. de naloxona en las pruebas de estiramiento abdominal y formalina. En cuanto al modelo PIFIR, la respuesta antinociceptiva producida por 1000 y 3000mg/kg no se inhibió en presencia de 1 o 3.16mg/kg, s.c. de naloxona. En el efecto de tramadol, opioide atípico, la naloxona produjo inhibición parcial de la respuesta antinociceptiva en todos los modelos probados. Los resultados sugieren que la actividad antinociceptiva producida por el extracto de las partes aéreas de R. officinalis involucra al sistema de opioides endógenos, pero la presencia de estos mediadores depende del tipo de estímulo y del proceso fisiológico involucrado en la nocicepción inducida.

Importancia de las medidas analgésicas en pacientes sometidos a operaciones bucales / Importance of the analgesic measures In subjected patients to buccal operations

Introducción: el dolor lo experimentan todos aquellos seres vivos que disponen de un sistema nervioso y su función es señalar al mismo la zona del organismo expuesta a un daño tisular. Esta señal de alarma desencadena una serie de mecanismos que evita o limita los daños y hace frente al estrés. Objetivo: profundizar en el conocimiento del bloqueo del dolor, tanto periférico como central, que fármacos como los analgésicos pueden ocasionar en tejidos dañados por actos quirúrgicos severos. Material y Método: se realizó una revisión bibliográfica sobre estos aspectos, con un enfoque multidisciplinario y básico-clínico. Se utilizó el método documental para el análisis y tratamiento de la información ofrecida por las fuentes teóricas. PubMed fue utilizada como fundamental fuente de búsqueda y otras bases de datos también consultadas fueron Lilacs, Hinari y Medline. Desarrollo: los neurotransmisores vinculados a la nocicepción son de dos tipos: glutamato y neuropéptidos. En las lesiones severas o persistentes, las fibras C descargan de manera continua y la respuesta de las neuronas nociceptoras del núcleo caudal del trigémino aumenta progresivamente con el tiempo (este fenómeno se denomina wind-up o "de dar cuerda"). Esto es consecuencia de un cambio en la eficacia de las sinapsis glutamatérgicas entre los axones de los nociceptores periféricos y las neuronas del núcleo caudal. Medicamentos como la dipirona y el acetominofen inhiben la generación de la señal dolorosa y la sensibilización concomitante en la terminación nerviosa mediante la interrupción de la síntesis de prostaglandinas. Conclusión: el uso de analgésicos en los primeros estadios de iniciarse la inflamación evita la acumulación de mediadores químicos en la zona dañada y la activación (perpetuación) de la señal nociceptiva.

Introduction: the pain experiences it all those alive beings that have a nervous system and its function is to point out to the same one the area of the organism exposed to a tissular damage. This alarm sign unchains a series of mechanisms that they avoid or they limit the damages and they make in front of the stress. Objective: to deepen in the knowledge of the blockade of the pain, so much outlying as central that drugs like the analgesic ones can cause in tissues damaged by severe surgical acts. Material and Method: was carried out a bibliographical review on these aspects, with a multidisciplinary and basic-clinical focus. The documental method was used for the analysis and treatment of the information offered by the theoretical sources. PubMed was also used as fundamental search source, and other databases consulted they were Lilacs, Hinari and Medline. Development: the tied neurotransmisores to the nocicepción is of two types: glutamate and neuropéptidos. In the severe or persistent lesions, the fibers C discharges in a continuous way and the answer of the neurons nociceptoras of the nucleus flow of the trigémino increases progressively with the time (this phenomenon is denominated wind-up or "of giving sensible"). This is consequence of a change in the effectiveness of the synapses glutamatérgicas between the axones of the outlying nociceptores and the neurons of the nucleus flow. Medications like the dipirona and the acetominofen inhibit the generation of the painful sign and the concomitant sensitization in the nervous termination by means of the interruption of the synthesis of prostaglandins. Conclusion: the use of analgesic in the first stadiums of beginning the inflammation avoids the accumulation of chemical mediators in the damaged area and the activation (perpetuation) of the sign nociceptiva.

Procesamiento central del dolor neuropático: una aproximación integrativa / Central processing of neuropathic pain: an integrative approach

The term pain matrix refers to the structures and pathways in the central nervous system that play a role in pain processing and integration. For the last several years, our group has been studying the mechanisms that are involved in the establishment of long-term pain. Our research focus has been the study of the different nuclei and corticolimbic pathways that are involved in the affective-cognitive component of pain. In addition, we have also explored painful processes and memory. The pain matrix is constituted by the ventral tegmental area (VTA), anterior cingulate cortex (ACC), and insular cortex, among others. VTA is a predominantly dopaminergic area and has projections to ACC and the insular cortex. Stimulation of this region can reduce nociception, whereas its lesion has the opposite effect. In the ACC, it has been studied how excitatory aminoacids, such as glutamate, increase nociception while inhibitory ones decrease it. Moreover, this cortex is associated with mechanisms of pain memory. In this sense, we have seen that blocking cholinergic receptors diminishes the acquisition of pain-related memories. Nociceptive stimuli increase the expression of inhibitory muscarinic M2 receptors. In relation with insular cortex, the focus of study has been on the dopaminergic system. We have found that blocking dopaminergic D2 receptors significantly reduces neuropathic nociception. In response to an inflammatory process there is a decrease in the extracellular levels of dopamine and in the expression of mRNA for excitatory dopamine D1 receptors, while there is an increase in mRNA expression for inhibitory D2 receptors. Despite current progress in this research area, more studies are needed in order to integrate the relationship among the different neurotransmission systems. This will contribute to the proposal of novel therapeutic alternatives to the conventional treatments for pain.

El término "matriz del dolor" se refiriere a todas las estructuras y vías del Sistema Nervioso Central relacionadas con la integración del dolor. Nuestro grupo estudia desde hace varios años los principales mecanismos involucrados en el desarrollo del dolor a largo plazo. Nos hemos enfocado en el estudio de diferentes núcleos y vías cortico-límbicas que están relacionadas con la parte afectiva-cognitiva, así como en la memoria de los procesos dolorosos. Dentro de estos núcleos se encuentra el área tegmental ventral (ATV), la corteza anterior del cíngulo (CAC) y la corteza insular. El ATV es una estructura principalmente dopaminérgica con proyecciones a la CAC y a la corteza insular. Como se verá más adelante, estimular este núcleo disminuye la nocicepción, mientras que el lesionarlo, la aumenta. En la CAC se ha estudiado cómo aminoácidos excitadores como el glutamato aumentan la nocicepción y cómo, por el contrario, los aminoácidos inhibitorios como la taurina, la disminuyen. Además esta corteza está relacionada con mecanismos de memoria dolorosa. Hemos visto que el bloqueo de receptores colinérgicos disminuye la adquisición de la memoria relacionada al dolor. Además, un estímulo nociceptivo aumenta la expresión de los receptores muscarínicos inhibitorios M2. En el caso de la corteza insular, se ha estudiado principalmente el papel del sistema dopaminérgico. Hemos encontrado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D2 disminuye de manera significativa la nocicepción neuropática. Encontramos también que los niveles extracelulares de dopamina en esta región disminuyen a consecuencia de un proceso inflamatorio, además de que disminuye la expresión del RNAm de los receptores excitadores D1 y aumenta la de los receptores inhibidores D2. A pesar del avance que se ha obtenido en esta área de investigación, se necesitan más estudios para integrar la relación entre los diferentes sistemas de neurotransmisión y poder proponer alternativas a los tratamientos convencionales para las diferentes patologías que cursan con una experiencia dolorosa.

Endomorphin peptides: pharmacological and functional implications of these opioid peptides in the brain of mammals. Part one / Las endomorfinas: Implicaciones farmacológicas y funcionales de estos péptidos opioides en el cerebro de los mamíferos

The present paper describes several aspects of the biological activities, physiological and behavioral responses displayed by the most recent discovered opioid peptides: endomorphins. Endormorphins comprise two endogenous C-terminal amide tetrapeptides, named as endomorphin-1 (EM1; Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) and endomorphin-2 (EM2; Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), which were discovered a decade ago (1997) by Zadina's group. Initially, they reported the identification of two endogenous opioid peptides that displayed high binding affinities and selectivities for the µ-opioid receptor among other identified and cloned opioid receptors. These led authors to support the hypothesis that endomorphin peptides represent the endogenous ligand agonists for the µ-opioid receptor. Both peptides were identified and isolated from bovine and human brains. They consist of four amino acids that share a 75% structural homology among amino acids, and which display the structural α-amidated form of C-terminal -Phe- residue, as demonstrated for many other bioactive neuropeptides. These peptides are structurally distinct from other endogenous opioid substances identified in the brain of mammals, although they share some similarities with other amide terapeptides such as Tyr-W-MIF-1, found also in the mammalian brain. Here, we review the structure-relationship activity of both endomorphin molecules comparing their binding properties to different opioid receptors. Both EM1/EM2 peptides appear to be vulnerable to enzymatic degradation when exposed to the activities of different proteolytic enzymes, as occurs with many other neuroactive peptides found in the SNC of mammals. Immunohistochemical studies showed the wide and asymmetric distribution of both EM1-2 peptides in the brain, leading to the extensive pharmacological, cellular, and physiological studies that demonstrated the wide and varied bioactivities displayed by these peptides at both central and peripheral tissues. These studies led several authors to suggest the potential endogenous role of these peptides in major physiological processes (e.g. analgesia or antinociception). Based on the generation of specific (rabbit) polyclonal antibodies and the use of combined radioimmunoassay (RIA) techniques and immunohistochemical procedures, it was shown the wide distribution of EM1-2-LI (endomorphin1-2-like immunoreactivities) throughout the brain of different species (e.g. rat, primate, human), particularly co-localized in specific areas where µ-opioid receptor has been shown to be expressed. IHC mapping of endomorphin material in the CNS showed a parallelism with the neuroanatomical distribution of other endogenous opioid peptides (e.g. Met/Leu-enk, Dynorphin A, β-endorphin) previously reported. These studies showed for instance that, whereas EM1-LI was shown to be widely and densely distributed throughout the brain, particularly in forebrain structures (e.g. nucleus accumbens [NAc]; cortex [Cx]; amygdale [AMG]; thalamus [Th], the hypothalamus [Hyp], the striatum [CPu]), including the upper brainstem (BS); and dorsal root ganglia (DRG); EM2-LI is highly expressed in spinal cord and lower brainstem. Interesting enough is the demonstration of the expression of EM1-2-LI outside the CNS (e.g. spleen, thymus and blood), and detected in immune cells (e.g. macrophages/monocytes, lymphocytes, and polymophonuclear leucocytes) surrounding inflammatory foci. Pharmacological studies showed that these peptides displace with high potency several µ-opioid receptor ligands agonists in a concentration-dependent manner. Moreover, EM1-2 peptides have been shown to modulate the release of several conventional transmitters from neurons (e.g. DA, NA, 5-HT, ACh) besides on active neurohormones. Additionally, in vitro and in vivo studies showed that both EM-1/EM-2 peptides produce their pharmacological and biological effects by stimulating either µ1 or µ2-opioid receptors, which mediate the distinct pharmacological activities detected for each peptide. Cellular studies showed that both EM-1/EM-2 peptides induce a potent granule/vesicle endocytosis and trafficking of µ-opioid receptor in cells transfected with the µ-opioid receptor cDNA; following some endocytosis responses and µ-opioid receptor trafficking mechanisms shown in enteric neurons; cells previously reported to express naturally µ-opioid binding sites on cells. Endomorphins have been shown to induce potent antinociceptive responses after ICV or IT administration into mice; to modulate nociceptive transmission and pain sensation into the brain after stimulating peripheral nociceptors on primary neuronal afferents; and to generate cross-tolerance between endomorphin peptides and between EM1 and opiate compounds, such as morphine.

Este artículo resume varios aspectos de las múltiples actividades biológicas, celulares, efectos farmacológicos, respuestas fisiológicas y conductuales de dos nuevas sustancias peptídicas de naturaleza opioide, descubiertas recientemente y denominadas endomorfinas. Las endomorfinas son dos péptidos opioides, clasificados como endomorfina-1 (EM1, Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2) y endomorfina-2 (EM2, Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2), cuyas secuencias peptídicas fueron identificadas y aisladas del cerebro de bovino y humano por el grupo de Zadina en 1997. Estudios de unión radioligando-receptor demostraron que estos péptidos se unen con alta afinidad de unión al receptor opioide µ en relación con su capacidad de unión a otros subtipos de receptores opioides (kappa [κ], delta [δ] ), previamente identificados en el SNC de mamíferos. Ambos péptidos están compuestos por cuatro aminoácidos y son estructuralmente distintos de las demás sustancias opioides endógenas conocidas. Esta revisión detalla con precisión diversos aspectos de la farmacología y actividades celulares de estos opioides y sus implicaciones en la modulación de distintas circuitos o vías neurales y funcionamiento del SNC de los mamíferos, respectivamente. Los estudios relacionados con la función estructura-actividad de estos péptidos han mostrado que, al igual que la mayoría de los péptidos bioactivos endógenos de naturaleza opioide y no opioide, son vulnerables a la escisión peptídica por cortes enzimáticos mediante la exposición a distintas enzimas proteolíticas que pudiesen participar en la degradación endógena de las endomorfinas, y la obtención de diversos productos de degradación. Asimismo, este artículo menciona la amplia distribución neuroanatómica que poseen las endomorfinas en distintas regiones del cerebro, particularmente en aquellas que regulan el procesamiento y la transmisión de la información nociceptiva y que, por tanto, reflejan el papel potencial de estos péptidos en procesos fisiológicos de analgesia, entre muchos otros (memoria y otro aprendizaje). En este contexto, diferentes estudios basados en el empleo de ensayos inmunológicos (radioinmunoensayos [RIA] y técnicas de inmunohistoquímica [IHC]) que requieren el uso de anticuerpos específicos generados contra las secuencias consenso de las endomorfinas mostraron una amplia distribución de material inmunoreactivo a endomorfina (vg., EM1-LI, EM2-LI) en tejidos neurales de humano, bovino y roedores. Por ejemplo, la EM1-LI mostró una distribución relativamente abundante en una gran mayoría de las regiones del SNC de mamíferos estudiados, particularmente en la región rostral y superior del tallo cerebral, así como en el núcleo accumbens (NAc), la corteza prefrontal y frontal (PFCx), la amígdala (AMG), el tálamo (TH), el hipotálamo (HPT), el estriado (CPu) y fibras nerviosas de la raíz del ganglio dorsal (DRG). En contraste, la expresión de EMZ mostró ser muy abundante en la región de la médula espinal y en la región caudal del tallo cerebral. La distribución de material inmunoreactivo a EM1-2 en el SNC de mamíferos mostró similitudes en cuanto a la distribución neuroanatómica reportada para otros péptidos opioides endógenos, previamente identificados (vg., encefalinas, dinorfinas, endorfinas). Así mismo, estudios paralelos lograron identificar la presencia de EM1-2-LI en órganos periféricos (vg., bazo, timo, células inflamatorias del tipo de macrófagos-monocitos, linfocitos y leucocitos PMN) y en plasma. Más aún, diversos estudios farmacológicos han mostrado que las actividades biológicas y respuestas fisiológicas de las EM1-2 están mediadas a través de la estimulación de los subtipos de receptores opioides µ1 y µ2. Estudios de inmunohistoquímica (IHC) demostraron la colocalización del receptor opioide µ y las EM1-2 en diversas regiones del SNC de mamiferos. Esto ha permitido proponer que las EM1-2 representan una nueva familia de péptidos opioides con funciones neuromoduladoras relevantes en el SNC, las cuales intervienen en la regulación de los procesos biológicos de percepción del dolor; respuestas de estrés; funciones límbicas de placer y recompensa inducidas por incentivos naturales y/o sustancias psicotrópicas; funciones de estado de alerta y vigilia, funciones cognitivas (de aprendizaje y memoria) y actividades de regulación neuroendócrina. Además, diversos estudios celulares han mostrado que ambos péptidos opioides son capaces de inducir la internalización aguda o endocitosis del receptor opioide µ en células somáticas transfectadas con el ADN (ADNc) que codifica este mismo receptor opioide. Al igual que otros péptidos opioides (v.g., encefalinas), diversos estudios mostraron el catabolismo enzimático de estos péptidos amidados mediante la actividad de enzimas proteolíticas (v.g., carboxipeptidasa Y, aminopeptidasa M), lo que ha permitido sugerir que estos péptidos opioides son degradados por rutas de degradación enzimática similares que rigen para múltiples péptidos bioactivos moduladores en el SNC de los mamíferos. Al igual que otros péptidos endógenos, ambas endomorfinas mostraron la capacidad de modular la liberación neuronal de neurotransmisores (DA, NA, 5-HT, ACh) y hormonas peptídicas en áreas específicas del cerebro de los mamíferos. Asimismo, ambos péptidos mostraron una capacidad de generar efectos antinociceptivos potentes en forma dosis-dependiente posterior a su administración ICV o IT en animales experimentales, además de generar respuestas de tolerancia cruzada entre ambas endomorfinas y/o entre la EM1 y alcaloides opiáceos del tipo de la morfina.

Cardiovascular drugs in human mechanical nociception: digoxin, amlodipine, propranolol, pindolol and atenolol

Calcium channel blockers, β adrenergic receptor blockers and Na/K ATPase inhibitors are widely used drugs, mainly for cardiovascular diseases. Their pharmacological targets are not restricted to the cardivascular tissue, nociceptive system structures also express similar targets, which strongly suggests a direct effect on pain sensation. To evaluate the pain intensity changes in outpatient groups, who receive these drugs as a therapy, a cross-sectional sampled, randomized patient groups receiving the calcium channel blocker amlodipine for blood hypertension (n=45), β adrenergic receptor blockers (propranolol, atenolol or pindolol; n=40) for blood hypertension, or digoxin (n=40) for heart failure, were compared to an aparently healthy volunteers control group (n=60). A calibrated noxious pressure of 890 g/mm² was applied for 5 seconds on the patient’s sternum. Subjective pain intensity was reported by the visual analog scale (VAS, 0 to 10). Pain modulation system was evaluated by the application of a second stimulus with a 5 minutes delay. The analgesic effect of the β blockers group (propanolol, atenolol, pindolol) was dosage-dependant (-36.8 percent; P=0.0000003), without differences among them. The calcium channel blocker amlodipine showed lower pain scores (-50.6 percent; P=0.0000003) than β-receptor blockers (P=0.0000003). Digoxin presented the highest pain scores (+56.5 percent; P=0.0000003). All pain scores for the second stimulus were lower than the first stimulus and were differentially affected by β-blockers (atenolol, pindolol and propanolol) and calcium channel blocker (amlodipine), but not by digoxin. These results suggest the influence of widely clinically used cardiovascular drugs on nociception.

Los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores de los receptores β adrenérgicos y los inhibidores de la ATPasa Na/K son medicamentos ampliamente usados en enfermedades cardiovasculares. Sus blancos farmacológicos no se restringen al tejido cardiovascular, el sistema nervioso nociceptivo expresa blancos similares, lo que sugiere fuertemente un efecto directo en la sensación del dolor. El objetivo del presente estudio fue evaluar los cambios en la intensidad del dolor en grupos de pacientes ambulatorios que reciban estos medicamentos como terapia. Grupos aleatorios de pacientes que reciben el bloqueador de canales de calcio amlodipina contra la hipertensión arterial (n=45), bloqueadores de receptores β adrenérgicos (propranolol, atenolol or pindolol; n=40) contra la hipertensión arterial o digoxina (n=40) por insuficiencia cardíaca fueron comparados con un grupo control de voluntarios aparentemente sanos (n=60). A todos los grupos se les aplicó una presión nociva calibrada de 890 g/mm² durante 5 segundos sobre el esternón. El paciente reportó la intensidad subjetiva del dolor mediante la escala visual análoga (VAS). El sistema de modulación descendente del dolor fue evaluado mediante la aplicación del mismo estímulo 5 minutos después del primero. Se determinó un efecto analgésico en el grupo de β bloqueantes (propanolol, atenolol, pindolol) dosis dependiente (-36,8 por ciento; P=0,0000003) sin mostrar diferencias entre ellos. El bloqueador de canales de calcio amlodipina mostró un efecto analgésico (-50,6 por ciento; P=0,0000003) que fue mayor que el de los β bloqueantes (P=0,0000003). El grupo con digoxina expresó un efecto hiperalgésico (+56,5 por ciento; P=0,0000003). Todos los valores de dolor para el segundo estímulo fueron menores que para el primero y fueron diferencialmente afectados por los β bloqueantes (atenolol, pindolol and propanolol) y por la amlodipina pero no por la digoxina. Estos...

Bioethical guidelines for the study of chronic pain in animals: A paradox? / Lineamientos éticos para el estudio del dolor crónico en animales: ¿Una paradoja?

Summary: The study of nociception in animals is a biomedical research field directly implicated with an ethical framework. In this work I will refer to the ethical considerations we must bear in mind when dealing with experimental approaches in animals used for the study of normal -physiological- and abnormal -pathological-mechanisms related to what humans denote as pain. In fact, this implies a paradox for, if we are to comply with international bioethical guidelines, we have to show that our research animals are not subject to suffering or pain during the experimental procedures or as a consequence of them. Therefore, the use of procedures or agents to withdraw suffering or pain would intrinsically cancel the mechanisms which are the object of our study. How can we study pain without causing it? In some way, this implies the transgression of the ethical code of a society claiming to be more modern and civilized and which demands and promotes human well-being; this entails essentially a life without pain. The analysis of these problems needs several platforms or levels. The first level is the social one, where society plays various roles not only as a defender of animal rights, but also as a victim within itself or related fellow creatures of long-term pain suffering or that associated with terminal diseases. Secondly, an academic platform comprising thinkers of all the related disciplines in this area and, finally, a platform constituted by peer judges and experts dealing exactly with a specific bioethical problem. In this sense, the concrete proposal here is to incorporate society and make it share responsibility with the afore mentioned platforms, into a collegiate body provided with bioethical decision capacity in relation to the development of projects where nociception research is undertaken. We are faced with a problem of social shared responsibility between the scientific and general communities, having solutions subject of being improved by means of rational approaches and avoiding any radical positions, regardless of its scientific appearance or antivivisection resemblance.

Resumen: Hoy en día no queda claro, ni es un hecho consciente para amplios sectores sociales, el papel benéfico de las investigaciones biomédicas realizadas con animales, que han redundado en una mejor calidad de vida en el campo de la salud. Esta falta de claridad se debe, en parte, a la ignorancia y en parte a que algunos sectores que realizan este tipo de investigaciones prefieren mantener anestesiada la conciencia de la opinión pública por razones diversas, una de las cuales es la bioética. Es por esto que cada vez es más imperioso sacar a la luz pública y a los foros académicos estos temas que nos atañen a todos. Un campo de investigación biomédica directamente implicado con la bioética es el relacionado con el estudio del dolor. En este trabajo me referiré a las consideraciones bioéticas en torno a abordajes experimentales con animales, en los cuales se investigan los mecanismos normales -fisiológicos- y anormales -patológicos- relacionados con lo que el hombre expresa como dolor. Si nos atenemos a los lineamientos bioéticos internacionales nosotros debemos demostrar que nuestros animales de investigación no sufren dolor durante los procedimientos experimentales o a consecuencia de éstos. Por lo tanto, la utilización de técnicas o fármacos para eliminar el sufrimiento y el dolor cancelaría intrínsecamente los mecanismos objeto de nuestro estudio. Es decir, se establece una paradoja: ¿cómo estudiar el dolor sin producir dolor? Esto de alguna manera implica transgredir el código ético de una sociedad que se pretende hoy más moderna y civilizada, y que en otro sentido, exige y promulga el bienestar humano, lo cual incluye de manera prioritaria una vida sin dolor. El análisis de estos problemas tiene que realizarse desde distintas plataformas o niveles. El primero de ellos sería el nivel social, esa sociedad que se constituye tanto en defensora de los derechos de los animales, como también en la sociedad que padece en sí misma o en sus prójimos (animales domésticos) la desgracia del dolor de plazos largos o asociado a enfermedades terminales. La plataforma académica estaría constituida por pensadores de todas las disciplinas interesadas, y una constituida por jueces pares y expertos relacionados puntualmente con el problema bioético específico. En este sentido, la propuesta concreta es incorporar y corresponsabilizar a la sociedad civil integrada por las plataformas antes mencionadas en un cuerpo colegiado que tome las decisiones bioéticas relacionadas con el desarrollo de proyectos en que se investiga la nocicepción.