RESUMO
Abstract Objective To analyze the effects of estrogen alone or in combination with progestogens and tibolone (TIB) on the expression of the extracellular matrix metalloproteinases 2 and 9 (MMP-2 and MMP-9), of perlecan, and of heparanase (HPSE) of the vascular walls of the carotid arteries. Methods A total of 30 250-day-old ovariectomized Wistar rats were orally treated for 5 weeks with: a) 1 mg/kg of estradiol benzoate (EB); b) EB + 0.2 mg/kg of medroxyprogesterone acetate (MPA); c) EB + 0.2mg/kg of norethisterone acetate (NETA); d) EB + 2 mg/kg of dydrogesterone (DI); e) 1 mg/kg of TIB; f) placebo (CTR). Following treatment, the expression of mRNA for MMP-2, MMP-9, and HPSE was analyzed by realtime polymerase chain-reaction (PCR), and the expression of MMP-2, of MMP-9, of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 (TIMP-2), and of perlecan was quantified by immunohistochemistry in the carotid arteries. Results The groups showed significant differences on mRNA HPSE expression (p = 0.048), which was higher in the EB, EB + MPA, and TIB groups. There was no statistically significant difference in mRNA MMP-2 or MMP-9 expression. The immunohistochemical expression of MMP-2, of TIMP-2, of MMP-9, of HPSE, and of perlecan showed no differences between groups. Conclusion Estradiol alone or associated with MPA and TIB treatment can increase mRNA HSPE expression of the walls of the carotid arteries in ovariectomized rats.
Resumo Objetivo Analisar os efeitos do estrogênio isolado ou em combinação com progestogênios e tibolona (TIB) na expressão das metaloproteinases 2 e 9 da matriz extracelular (MMP-2 e MMP-9), da perlecan e da heparanase (HPSE) das paredes vasculares das artérias carótidas. Métodos Trinta ratas Wistar ovariectomizadas com 250 dias de idade foram tratadas oralmente por 5 semanas com: a) 1 mg/kg de benzoato de estradiol (EB); b) EB + 0,2 mg/kg de acetato de medroxiprogesterona (MPA); c) EB + 0,2mg/kg de acetato de noretisterona (NETA); d) EB + 2 mg/kg de didrogesterona (DI); e) 1 mg/kg de TIB; f) placebo (CTR). Após o tratamento, a expressão de mRNA para MMP-2, MMP- 9, e HPSE foi analisada por reação em cadeia da polimerase (RCP) em tempo real, e a expressão de MMP-2, MMP-9, inibidor tecidual de metaloproteinase 2 (TIMP-2), e de perlecan foi quantificado por imunohistoquímica em artérias carótidas. Resultados Os grupos apresentaram diferenças significativas na expressão do mRNA HPSE (p = 0,048), sendo maiores nos grupos EB, EB + MPA e TIB. Não houve diferença estatisticamente significativa nas expressões de mRNA MMP-2 ou MMP-9. A expressão imunohistoquímica de MMP-2, TIMP-2, MMP-9, HPSE e perlecan não mostrou diferenças entre os grupos. Conclusão O estradiol isolado ou associado ao tratamento com MPA e TIB pode aumentar a expressão de mRNA HSPE nas paredes das artérias carótidas em ratas ovariectomizadas.
Assuntos
Animais , Feminino , Ratos , Progestinas/farmacologia , Artérias Carótidas/enzimologia , Heparina Liase/efeitos dos fármacos , Estradiol/análogos & derivados , Contraceptivos Hormonais/farmacologia , Norpregnenos/farmacologia , Progestinas/administração & dosagem , Ovariectomia , Artérias Carótidas/efeitos dos fármacos , Terapia de Reposição de Estrogênios , Regulação Enzimológica da Expressão Gênica/efeitos dos fármacos , Administração Oral , Ratos Wistar , Heparina Liase/genética , Heparina Liase/metabolismo , Proteoglicanas de Heparan Sulfato/genética , Proteoglicanas de Heparan Sulfato/metabolismo , Metaloproteinase 2 da Matriz/efeitos dos fármacos , Metaloproteinase 2 da Matriz/genética , Metaloproteinase 2 da Matriz/metabolismo , Metaloproteinase 9 da Matriz/efeitos dos fármacos , Metaloproteinase 9 da Matriz/genética , Metaloproteinase 9 da Matriz/metabolismo , Modelos Animais , Estradiol/administração & dosagem , Estradiol/farmacologia , Contraceptivos Hormonais/administração & dosagem , Norpregnenos/administração & dosagemRESUMO
A evolução da contracepção hormonal permitiu à mulher apoderar-se do controle sobre sua fertilidade e beneficiar-se de efeitos que, além de extrapolarem a contracepção, são igualmente desejados. No entanto, dentre os eventos adversos, a ocorrência de tromboembolismo em usuárias de contracepção hormonal segue sendo uma preocupação em contínua avaliação. Nesse sentido, é necessário estabelecer o real papel dos diferentes contraceptivos hormonais (CH) como fator de risco para trombose. Com esse propósito, essa revisão examina as evidências científicas anteriormente publicadas nas bases de dados Medline, Pubmed e Cochrane, utilizando-se os descritores contraceptivos hormonais e tromboembolismo venoso. Após adequação aos critérios de seleção, foram utilizadas onze revisões sistemáticas ou metanálises publicadas entre 1998 e 2014, que incluíram 145 estudos publicados entre 1982 e 2013. As evidências apontam para maior segurança nas formulações com progestogênio isolado e contraceptivos com etinilestradiol em doses iguais ou menores que 35 mcg associado a progestogênios de 1ª geração ou levonorgestrel. Mais estudos são necessários para determinar o risco de tromboembolismo com as formulações combinadas de estradiol associado ao dienogeste e norgestimato, bem como examinar o impacto das vias transdérmica e oral nas formulações comercializadas no Brasil. Assim, não se recomenda privar mulheres de baixo risco para acidentes tromboembólicos dos benefícios da contracepção hormonal. O aconselhamento deve ponderar o risco de tromboembolismo preexistente, o risco de gravidez não planejada e suas complicações biopsicossociais e a composição do CH.(AU)
The evolution of hormonal contraception has enabled women to take control of their fertility and to benefit from effects that go beyond contraception. However, among the adverse effects, the occurrence of thromboembolism in users of hormonal contraception is a concern that has been evaluated, making it necessary to determine the actual role of different hormonal contraceptives (HC) as a risk factor for thrombosis. With that purpose, it was conducted a review of the scientific evidence published in Medline, Pubmed and Cochrane database using the following keywords: hormonal contraceptives and venous thromboembolism. The current review analysed eleven systematic reviews or meta-analyzes published between 1998 and 2014, bringing together 145 studies published between 1982 and 2013. The evidences point to increased security with formulations with isolated progestins and contraceptives with ethynilestradiol in doses equal to or less than 35 mcg associated with a first generation progestin or levonorgestrel. Additional studies are necessary to determine the risk of thromboembolism of estradiol combined formulations associated with dienogeste and norgestimate, as well as transdermal and oral formulations marketed in Brazil. Thus, it is inappropiate to deprive women at low risk for thromboembolic events from the benefits of hormonal contraception. Counseling should consider the risk of pre-existing thromboembolism, the risk of unplanned pregnancy with its biopsychosocial complications and particular HC composition.(AU)