Síndrome de insensibilidad a andrógenos: revisión bibliográfica a propósito de 5 casos / Androgen insensitivity syndrome: literature review about 5 cases

El síndrome de insensibilidad a andrógenos (AIS en la sigla inglesa) es una entidad muy poco frecuente en endocrinología. Se caracteriza por la mutación del receptor de andrógenos de magnitud variable, por medio del cual individuos 46,XY no se virilizan normalmente, a pesar de conservar sus testículos y tener concentraciones de testosterona en rango masculino. El cuadro clínico es variable y depende la profundidad de la alteración del receptor. En un extremo, hay casos de insensibilidad androgénica completa (CAIS) con fenotipo femenino. En el otro extremo hay insensibilidad parcial (PAIS) que se extiende desde el fenotipo femenino, con o sin ambigüedad genital, hasta los casos de hombres infértiles o con subvirilización, que presentan insensibilidad androgénica más leve. En los fenotipos femeninos, los testículos suelen estar en posición ectópica y aquellos ubicados dentro del abdomen tienen riesgo de malignizarse, por lo que suelen extirparse. Estos son los casos de más difícil manejo, pues aparte de la necesidad de gonadectomía seguida de terapia hormonal femenina, existe una vagina estrecha y en fondo de saco ciego y que suele requerir corrección quirúrgica para permitir la actividad sexual. En este trabajo presentamos 5 casos de AIS vistos recientemente en 2 centros clínicos de Santiago y que ilustran la heterogeneidad de presentación. Además, hacemos una revisión actualizada de los criterios diagnósticos, los tratamientos más adecuados y el manejo global de esta condición.

The Androgen insensitivity syndrome (AIS, in its English acronym) is a very rare entity in endocrinology. It is characterized by a variable magnitude androgen receptor mutation, whereby 46, XY individuals are not normally virilized, despite retaining their testicles and having testosterone concentrations in the male range. The clinical picture is variable and depends on the depth of the receptor alteration. At one extreme, there are cases of complete androgenic insensitivity (CAIS) with a female phenotype. At the other extreme, there is partial insensitivity (PAIS) that extends from the female phenotype, with or without genital ambiguity, to cases of infertile or undervirilized men, who have milder androgenic insensitivity. In female phenotypes, the testes are usually in an ectopic position and those located within the abdomen are at risk of malignancy, and therefore are usually removed. These are the most difficult cases to manage because apart from the need for gonadectomy followed by female hormonal therapy, there is a narrow vagina and a deep blind pouch that usually requires surgical correction to allow sexual activity. In this work, we present 5 cases of AIS recently seen in 2 clinical centers in Santiago and that illustrate the heterogeneity of presentation. In addition, we make an updated review of the diagnostic criteria, the most appropriate treatments, and the overall management of this condition.

Effect of concurrent training and supplementation with ß-hydroxy- ß-methylbutyirate (hmb) on the prostate: alterations in the androgen receptor and inflammation / Efecto del entrenamiento concomitante y suplementación con ß-hidroxi-ß-metilbutirato (hmb) en la próstata: alteraciones en el receptor de andrógenos y la inflamación

SUMMARY: Supplementation is a strategy to potentiate physical training through hypertrophy of skeletal muscles, but other tissues such as the prostate may also be affected. Changes in prostate size and function are associated with the behavior of individuals, but evidence for an association with supplementation is scarce. Therefore, the aim of our study was to evaluate the effect of b-hydroxy bmethylbutyrate (HMB) supplementation and concurrent training on the prostate. Wistar rats were divided randomly into four groups with 10 animals each: control group (C), supplemented group (S), training group (T), and supplemented plus training group (TS). The supplemented groups (S and TS) received 76 mg·kg/day of HMB and the concurrent training groups (T and TS) performed exercise three times per week for eight weeks. HMB increased body composition, total weight of the prostate, and altered the histology of prostatic compartments. The lateral prostate of animals in the supplemented group had an increase in mast cells per mm2 (28.0 ± 3.9) compared to the control and exercise group (6.1 ± 3.0; 2.3 ± 0.9) There was also an increase in inflammation in the stroma and lumen of the prostate, and increased expression of androgen receptor (AR) in the supplemented and trained supplemented group (79.8 ± 2.1; 76.8 ± 11.4) in relation to the trained group (61.5 ± 7.0). We concluded that HMB alters hormone receptors that induce morphological changes and inflammation, and animals in the concurrent training group had normal inflammatory and hormonal profiles, and favorable prostatic histology.

RESUMEN: La suplementación con β-hidroxi β-metilbutirato (HMB) es una estrategia para potenciar el entrenamiento físico a través de la hipertrofia de los músculos esqueléticos, pero otros tejidos como la próstata también pueden verse afectados. Los cambios en el tamaño y la función de la próstata están asociados con el comportamiento de las personas, pero la evidencia de una asociación con la suplementación es escasa. Por lo tanto, el objetivo de nuestro estudio fue evaluar el efecto de la suplementación con β-hidroxi βmetilbutirato (HMB) y el entrenamiento concurrente en la próstata. Las ratas Wistar se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos con 10 animales cada uno: grupo de control (C), grupo suplementado (S), grupo de entrenamiento (T) y grupo de entrenamiento suplementado (TS). Los grupos suplementados (S y TS) recibieron 76 mg•kg / día de HMB y los grupos de entrenamiento concurrentes (T y TS) realizaron ejercicio tres veces por semana durante ocho semanas. HMB aumentó la composición corporal, el peso total de la próstata y alteró la histología de los compartimentos prostáticos. La próstata lateral de los animales en el grupo suplementado tuvo un aumento en los mastocitos por mm2 (28,0 ± 3,9) en comparación con el grupo de control y ejercicio (6,1 ± 3,0; 2,3 ± 0,9) También hubo un aumento de la inflamación en el estroma y la luz de la próstata, y aumento de la expresión del receptor de andrógenos (AR) en el grupo suplementado y entrenado (79,8 ± 2,1; 76,8 ± 11,4) en relación con el grupo entrenado (61,5 ± 7,0). Concluimos que el HMB altera los receptores de hormonas que inducen cambios morfológicos e inflamación, y los animales en el grupo de entrenamiento concurrente tenían perfiles inflamatorios y hormonales normales y una histología prostática favorable.

Receptor de Andrógenos y Cáncer de Mama Triple Negativo: implicaciones clínicas y correlación con factores pronósticos y predictivos / Androgen Receptor and triple negative breast cancer: clinical implications and correlation with prognostic and predictive factors

Introducción El Cáncer de Mama Triple Negativo (cmtn) es un grupo heterogéneo, de dispar evolución y sin terapia blanco específica. En la actualidad, se postula al Receptor de Andrógenos (ra) como un prometedor biomarcador en cmtn. Objetivos En el presente estudio analizamos un grupo de pacientes con cmtn con el fin de definir la prevalencia del Receptor de Andrógenos en nuestra población y correlacionarla con factores pronósticos y predictivos. Material y método Se realizó un estudio retrospectivo de determinación de Receptor de Andrógenos por inmunohistoquímica sobre los tacos histológicos de pacientes con diagnóstico de cmtn. Se correlacionó su expresión con las características clinicopatológicas y el impacto en la sobrevida. Resultados Se analizaron 179 pacientes con cmtn, diagnosticadas desde el 1º de enero de 2008 al 31 de diciembre de 2014. El 34,02% de los tacos fueron positivos para ra por ihq. El ra se correlacionó inversamente con Ki 67 y citoqueratinas basales. No se encontró relación con la sobrevida global ni con la sobrevida libre de enfermedad. Conclusiones El rol biológico del Receptor de Andrógenos esta aún en discusión. El cmtn ra positivo se relaciona con menor proliferación celular y menor presencia de marcadores basales. El presente trabajo no demostró impacto en la sobrevida global y en la sobrevida libre de enfermedad. Se deberá seguir estudiando al ra por su gran potencial como blanco terapéutico

Introduction Triple Negative Breast Cancer (tnbc) is a heterogeneous group, with aggressive evolution and without a specific therapeutic target. The Androgen Receptor (ar) is being postulated as a promising biomarker in tnbc. Objectives In this study, we analyze a group of patients with tnbc aiming to define the prevalence of the ar in our population, and the correlation of ar expression with prognostic and predictive factors and its impact on prognosis. Materials and method A retrospective study of determination of ar by immunohistochemistry was done in histological samples of the patients with an invasive Triple Negative Breast Cancer diagnosis. We correlated its expression with clinicopathologic features and clinical outcome. Results 179 patients with tnbc diagnosed from January 2008 to December 2014, where analyzed. An 34.02% of the samples were positive for ar. The ar inversely correlated with Ki 67 and basal cytokeratin. There wasn't found a correlation with overall survival or disease free survival. Conclusions The biological role of the Androgen Receptor is still on discussion. The positive ar tnbc is linked with less cellular proliferation and less presence of basal markers. Although its role as a prognostic factor couldn't be revealed by this job, ar receptor must be investigated to determinated their potential role as treatment target.

Protective effect of Momordica cochinchinensis (L. ) spreng aril extract on essential testicular markers in rats induced with valproic acid / Efecto protector de Momordica cochinchinensis (L. ) extracto de aril en marcadores testiculares esenciales en ratas inducidas con ácido valproico

Valproic acid (VPA), an anti-epileptic drug, has been reported to cause male sub/infertility. Together with searching for alternative treatments, the degrees to which testosterone levels and sperm quality are decreased under VPA treatment also need to be clarified. This study aimed to investigate the protective effects of Momordica cochinchinensis (MC) aril extract containing antioxidant capacity on adverse reproductive parameters induced with VPA. Rats were divided into 6 groups (control, VPA, 200 mg kg-1 of MC only, 50, 100, 200 mg kg-1 MC+VPA, respectively, n=8 in each). Animals were pretreated with MC extract for 23 days before co-administration with VPA (500 mg kg-1, i.p.) for 10 consecutive days. All reproductive parameters including histology, and expression of androgen receptor (AR), Ki-67, tyrosine phosphorylated proteins, and steroidogenic proteins in testis were examined. The results showed that MC could prevent all reproductive parameters in VPA-treated rats. Moreover, MC+VPA groups showed significant declining of testicular histopathologies compared to VPA group. It also decreased the malondialdehyde level and changes of the testicular StAR, AR, and tyrosine phosphorylated protein expressions. In conclusion, M. cochinchinensis aril extract can prevent adverse male reproductive parameters and essential testicular proteins damages induced with VPA.

Se ha informado que el ácido valproico (VPA), un fármaco antiepiléptico, causa infertilidad masculina. Junto con la búsqueda de tratamientos alternativos, los grados a los que los niveles de testosterona y la calidad del esperma son disminuidos bajo el tratamiento de VPA también necesitan ser aclarados. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos protectores del extracto aril de Momordica cochinchinensis (MC) que contiene capacidad antioxidante sobre parámetros reproductivos adversos inducidos con VPA. Las ratas se dividieron en 6 grupos (control, VPA, 200 mg kg-1 de MC solamente, 50, 100, 200 mg kg-1 de MC + VPA, respectivamente; n = 8 en cada uno). Los animales fueron pretratados con extracto de MC durante 23 días antes de la coadministración con VPA (500 mg kg-1, i.p.) durante 10 días consecutivos. Se examinaron todos los parámetros reproductivos, incluyendo la histología, y la expresión de receptor de andrógenos (AR), Ki-67, proteínas fosforiladas con tirosina y proteínas esteroidogénicas en los testículos. Los resultados mostraron que MC podría prevenir todos los parámetros reproductivos en las ratas tratadas con VPA. Además, los grupos MC + VPA mostraron una disminución significativa de las histopatologías testiculares en comparación con el grupo VPA. También disminuyó el nivel de malondialdehído y los cambios de las expresiones testiculares de las proteínas StAR, AR y tirosina fosforiladas. En conclusión, el extracto de aril de M. cochinchinensis puede prevenir los parámetros reproductivos masculinos adversos y los daños esenciales de proteínas testiculares inducidos con VPA.

Stem cells and androgen receptor in human periapical periodontitis / Células madre y receptor de andrógenos en periodontitis periapical humana

Activation of macrophages in periapical granulomas occurs through the presence of cytokines, endotoxin and other genetic and epigenetic factors, allowing the initiation of inflammation and bone resorption. The present study aims to analyze the presence of CD133 protein (marker of stem cells) and the AR (androgen receptor) protein in biopsies of human odontogenic periapical granuloma. Biopsies from 14 adult male patients with diagnosis of periapical granuloma included in paraffin blocks were processed histologically to obtain 5-um thick sections. Protein presence was detected and analyzed by immunohistochemistry of CD133 and AR. The quantification considered the number of positive cells in 0.17 mm2 random areas under the microscope using a 1000X objective. Both CD133 and AR proteins are expressed abundantly in cells in pathological periapical granulomas tissue. The number of cells expressing CD133 and AR shows a wide variation coefficient, so its variation is a particular feature for each individual. We concluded that in human odontogenic periapical granuloma there are abundant stem cells and cells expressing AR that may be important for the pathogenic inflammatory process.

La activación de los macrófagos en los granulomas periapicales humanos se producen a través de la presencia de citoquinas, endotoxinas y otros factores genéticos y epigenéticos que permiten la iniciación de la inflamación y la reabsorción ósea. El presente estudio pretende analizar la presencia de proteína CD133 (marcador de células madre) y de la proteína RA (receptor de andrógenos) en las biopsias de granulomas periapicales odontogénicos humanos. Las biopsias de 14 pacientes varones adultos con diagnóstico de granuloma periapical fueron incluidos en bloques de parafina y se procesaron histológicamente para obtener secciones de 5 micras de espesor. La presencia de CD133 y RA fueron detectadas y analizadas por inmunohistoquímica. La cuantificación se realizó considerando el número de células positivas en áreas al azar de 0,17mm2, utilizando microscopio con objetivo de 1000X. Ambas proteínas, CD133 y RA se expresan en abundancia en las células del tejido patológico con granuloma periapical. El número de células que expresan CD133 y RA presentan un amplio coeficiente de variación, por lo que su variación es una característica particular de cada individuo. Se concluye que en granuloma periapical odontogénico humano se expresan abundantes células madre y proteínas receptoras de andrógenos, antecedentes que pueden sermuy importantes en la expresión y diagnosis de los procesos patológicos inflamatorios.

Carcinoma apocrino mamario: análisis morfológico e inmunohistoquímico en sus formas infiltrantes puras y mixtas asociadas o no a carcinoma in situ / Apocrine breast carcinoma: morphologic and inmunohistochemical analysis of invasive pure and mix forms asociated or not with in situ carcinoma

Objetivo: Caracecterizar morfológica e inmunohitoquimicamente el carcinoma apocrino mamamario. Materiales y métodos: Este estudio toma 24 casos diagnosticados como carcinomas apocrinos o con rasgos apocrinos, clasificándolos como puros y mixtos, reconociendo la presencia de componentes in situ asociados, para evaluar la expresión inmunohistoquími- ca del receptor de andrógenos (AR), receptor de estrógenos (ER), receptor de progesterona (PR), gross cistyc disease proteína (GCDFP-15), BCL2, KI67 y ERB-2 tanto en las áreas infiltrantes como intraepiteliales, estudiando adicionalmente la amplificación génica del ERB-2 en el cromosoma 17 por métodos de FISH. Resultados: Los tumores clasificados como puros correspondieron a 11 casos que expresan la siguiente positividad inmunohistoquímica en las áreas infiltrativas: AR (100%), ER (18%), PR (18%), GCDFP (63%), BCL2 (54%), KI67 (28%) y ERB-2(28%) con una positividad de GCDFP-15(100%) en la áreas in situ. Los tumores mixtos correspondientes a 13 casos mostraron la siguiente positividad inmunohistoquímica: AR (58%), ER (46%), PR (46%), GCDFP-15 (50%), BCL2 (33%), KI67 (58%) y ERB-2(16%), con una positividad de GCDFP-15 (100%) en las áreas in situ. Las áreas in situ expresan GCDFP-15 en todos los casos con una reducción de la expresión en las zonas de infiltración del mismo al 63 y 50% en los tumores puros y mixtos, respectivamente. Conclusiones: Los carcinomas mamarios apocrinos puros deben ser distinguidos de los mixtos mediante un examen morfológico detallado y por su perfil inmunohistoquímico (AR+, ER-, PR-/GCDFP+, BCL2+/-, KI67-, ERB2/-)...

Objetive: To recognize the morphologic and inmunohistochemical aspects of cases of apocrine mamary carcinomas. Matherials and methods: Twenty four cases of apocrine mamary carcinomas and ductal mamary carcinomas with apocrine diferetiation (mix apocine carcinomas) were studied morphologically and inmunohistochemiclly detected androgen receptor (AR), progesterone receptor (PR), gross cystic disease protein-15(GCDFP-15), BCL2, KI67 and CERB-2 in infiltrative and in situ areas of the same tumor and adicionally demonstrated the gene amplificacion of ERB-2 in the 17 cromosome by FISH analysis. Results: Eleven cases of pure apocrine carcinomas were encountered, inmunohistochemically positivity was as follows: AR (100%), ER (18%), PR (18%), GCDFP(63%)BCL2 (54%), KI67 (28%), and ERB-2(28%) with positivity of GCDFP-15(100%) over in situ areas; the rest 13 cases of mix apocrine carcinomas expresed positivity as follows: AR (58%), ER (46% ), PR (46% ), GCDFP-15 (50%), BCL-2 (33%), KI67 (58%) and ERB-2 (16%). In situ areas expresed of GCDFP-15 in all cases (100%) with a reduccion of the expression in the infiltrating areas of the same case to 63% and 50% of pure and mix tumors respectivilly. Conclution: Pure apocrine carcinoma most be distinguied of the mix apocrine forms of ductal and lobular carcinomas by a gently morfologic analysis of the tumor and the following combination would allow for and immunohistochemical identification: AR+, ER-, PR...

Evaluación del patrón de inactivación del cromosoma X en portadoras sintomáticas y mujeres con hemofilia / Assessing the inactivation pattern in chromosome X among symptomatic carriers and women with haemophilia

La inactivación del cromosoma X es un fenómeno estocástico que ocurre en la embriogénesis temprana femenina para lograr una compensación de dosis génica respecto a los varones. Ciertos mecanismos genéticos afectan el proceso normal, propiciando una inactivación sesgada con efectos clínicos relevantes en portadoras de trastornos recesivos ligados al cromosoma X, como la hemofilia. La herramienta molecular mayormente utilizada para la evaluación del patrón de inactivación del cromosoma X es la amplificación por PCR del gen del receptor de andrógenos humano (HUMARA). El empleo de esta técnica en portadoras sintomáticas y mujeres con hemofilia permite esclarecer si las manifestaciones de la enfermedad se deben a una lyonización desfavorable. Estos estudios, además, son importantes para la comprensión del proceso de inactivación del cromosoma X en humanos.

X chromosome inactivation is a stochastic event that occurs early in female embryo development to achieve dosage compensation with males. Certain genetic mechanisms affect the normal process causing a skewed X inactivation pattern which has clinical relevance in female carriers of X-linked recessive disorders, like haemophilia. The most commonly used assay to evaluate the X inactivation pattern is the PCR amplification of the human androgen receptor gene (HUMARA). The use of this technique in bleeding carriers and women with haemophilia allows identifying if their hemorrhagic symptoms are due to an unfavourable lyonization. Furthermore, these studies are important for understanding the X chromosome inactivation process in humans.

Significado funcional de la expresión del receptor de andrógenos en el hombre normal y en hombres infértiles

La producción de testosterona en los humanos se inicia alrededor de las semanas 8a y 9a de gestación. Este es un evento crucial para el desarrollo sexual primario en un embrión 46,XY (masculinización) y para el normal desarrollo sexual secundario en la pubertad (virilización). La testosterona además es esencial para mantener los caractéres sexuales secundarios en la vida adulta y para iniciar y preservar la espermatogénesis. Las acciones de los andrógenos se cumplen por medio del receptor de andrógenos (RA). La unión de los andrógenos a su receptor induce un cambio estructural en el RA, convirtiéndolo de un estado inactivo a su forma activa. En el testículo humano la inmunoexpresión del RA se ha detectado exclusivamente en el núcleo de células de Sertoli, en las células de Leydig y en las células mioides peritubulares. La función de estas células está estrechamente relacionada a la concentración y expresión del RA. Mutaciones en el RA ocasionan alteraciones en la acción de los andrógenos, afectando la función endocrina a nivel testicular y de otros órganos diana, comprometiendo además la función reproductiva. El significado de la expresión del RA en la patología testicular funcional congénita y adquirida del testículo humano no está aún bien establecido. En la presente revisión se evalúan los diferentes patrones de expresión inmunohistoquímica del RA reportados en el testículo de hombres normales y en pacientes con patología testicular, y se valora el significado funcional de las alteraciones histológicas y moleculares del RA en relación con la disfunción de la fertilidad en estos pacientes.

Testosterone production begins at weeks 8 to 9 of gestation in the human; this a critical event for primary male sexual development in a 46,XY embryo (masculinization), and for normal secondary sexual development at puberty (virilization). Testosterone also is essential to maintain the secondary sexual characters during adulthood, and for the initiation and preservation of spermatogenesis. The androgen actions are mediated by the androgen receptor (AR). Upon binding of androgens to its receptor, the AR undergoes a conformational change that converts it from an inactive state to its active DNA-binding state. In the human testis, the AR immunoexpression has been detected exclusively in the Sertoli cells nuclei, in the Leydig cells, and in the peritubular myoid cells. These cells function have an strong relation with the AR concentration and expression. Mutations of the AR results in alteration of androgens actions, affecting the endocrine function at the testicular level and in other target organs, affecting also the reproductive function. The meaningful of the AR expression in the congenital and acquired functional testicular pathology, has not been established yet. In this review different immunohistochemical expression patterns of the AR, reported in the testis from normal men, and from patients with testicular pathology are evaluated; also the functional significance from the histological and molecular alterations of the AR are evaluated, in relation with the fertility dysfunction of these patients.