Local analgesic effect of tramadol is not mediated by opioid receptors in early postoperative pain in rats / O efeito analgésico de tramadol não é mediado por receptores opioides na dor de ratos no pós-operatório imediato / El efecto analgésico del tramadol no está mediado por receptores opiáceos en el dolor en ratones en el postoperatorio inmediato

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Tramadol is known as a central acting analgesic drug, used for the treatment of moderate to severe pain. Local analgesic effect has been demonstrated, in part due to local anesthetic-like effect, but other mechanisms remain unclear. The role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect is not known. In this study, we examined role of peripheral opioid receptors in the local analgesic effect of tramadol in the plantar incision model. METHODS: Young male Wistar rats were divided into seven groups: control, intraplantar tramadol, intravenous tramadol, intravenous naloxone-intraplantar tramadol, intraplantar naloxone-intraplantar tramadol, intravenous naloxone-intravenous tramadol, and intravenous naloxone. After receiving the assigned drugs (tramadol 5 mg, naloxone 200 µg or 0.9% NaCl), rats were submitted to plantar incision, and withdrawal thresholds after mechanical stimuli with von Frey filaments were assessed at baseline, 10, 15, 30, 45 and 60 min after incision. RESULTS: Plantar incision led to marked mechanical hyperalgesia during the whole period of observation in the control group, no mechanical hyperalgesia were observed in intraplantar tramadol group, intraplantar naloxone-intraplantar tramadol group and intravenous naloxone-intraplantar tramadol. In the intravenous tramadol group a late increase in withdrawal thresholds (after 45 min) was observed, the intravenous naloxone-intravenous tramadol group and intravenous naloxone remained hyperalgesic during the whole period. CONCLUSIONS: Tramadol presented an early local analgesic effect decreasing mechanical hyperalgesia induced by plantar incision. This analgesic effect was not mediated by peripheral opioid receptors. .

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Tramadol é conhecido como um fármaco analgésico de ação central, usado para o tratamento de dor moderada a grave. O efeito analgésico local foi demonstrado, em parte devido ao efeito semelhante ao anestésico local, mas outros mecanismos permanecem obscuros. O papel dos receptores opioides periféricos no efeito analgésico local não é conhecido. Neste estudo, examinamos o papel dos receptores opioides periféricos no efeito analgésico local de tramadol em modelo de incisão plantar. MÉTODOS: Ratos Wistar, jovens e machos, foram divididos em sete grupos: controle, tramadol intraplantar, tramadol intravenoso, tramadol intraplantar-naloxona intravenosa, tramadol intraplantar-naloxona intraplantar, tramadol intravenoso-naloxona intravenosa e naloxona intravenosa. Após receber os medicamentos designados (5 mg de tramadol, 200 mg de naloxona ou NaCl a 0,9%, os ratos foram submetidos à incisão plantar e os limiares de retirada após estímulos mecânicos com filamentos de von Frey foram avaliados no início do estudo e nos minutos 10, 15, 30, 45 e 60 após a incisão. RESULTADOS: A incisão plantar levou à hiperalgesia mecânica acentuada durante todo o período de observação no grupo controle; hiperalgesia mecânica não foi observada nos grupos tramadol intraplantar, tramadol intraplantar-naloxona intraplantar e tramadol intraplantar-naloxona intravenosa. No grupo tramadol intravenoso, um aumento tardio do limiar de retirada (após 45 minutos) foi observado. Os grupos tramadol intravenoso-naloxona intravenosa e naloxona intravenosa permaneceram hiperalgésicos durante todo o período. CONCLUSÕES: Tramadol apresentou efeito analgésico local inicial e diminuiu a hiperalgesia mecânica induzida pela incisão plantar. Esse efeito analgésico não foi mediado por receptores opioides periféricos. .

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS: Al tramadol se le conoce como un medicamento analgésico de acción central usado para el tratamiento del dolor moderado a intenso. El efecto analgésico local quedó demostrado, en parte, a causa del efecto similar al del anestésico local, pero otros mecanismos permanecen sin clarificar. El rol de los receptores opiáceos periféricos en el efecto analgésico local no se conoce. En este estudio, examinamos el papel de los receptores opiáceos periféricos en el efecto analgésico local del tramadol en un modelo de incisión plantar. MÉTODOS: Ratones Wistar, jóvenes y machos, fueron divididos en 7 grupos: control, tramadol intraplantar, tramadol intravenoso, tramadol intraplantar-naloxona intravenosa, tramadol intraplantar-naloxona intraplantar, tramadol intravenoso-naloxona intravenosa, y naloxona intravenosa. Después de recibir los medicamentos designados (5 mg de tramadol, 200 µg de naloxona o NaCl al 0,9%), los ratones fueron sometidos a la incisión plantar, y los umbrales de retirada de la pata posteriores a los estímulos mecánicos con filamentos de von Frey fueron evaluados al inicio del estudio y en los minutos 10, 15, 30, 45 y 60 después de la incisión. RESULTADOS: La incisión plantar conllevó hiperalgesia mecánica acentuada durante todo el período de observación en el grupo control; la hiperalgesia mecánica no fue observada en los grupos tramadol intraplantar, tramadol intraplantar-naloxona intraplantar, y tramadol intraplantar-naloxona intravenosa. En el grupo tramadol intravenoso, fue observado un aumento tardío del umbral de retirada (después de 45 min); los grupos tramadol intravenoso-naloxona intravenosa y naloxona intravenosa permanecieron hiperalgésicos durante todo el período. CONCLUSIONES: El tramadol presentó un efecto analgésico local inicial, disminuyendo la hiperalgesia mecánica inducida por la incisión plantar. Ese efecto analgésico no fue mediado por receptores opiáceos periféricos. .

Expressions of matrix metalloproteinases-1 and -9 and opioid growth factor in rabbit cornea after lamellar keratectomy and treatment with 1% nalbuphine / Metaloproteinases de matriz 1, 9, e fator de crescimento opióide, em córneas de coelhos depois de ceratotomia e tratamento com nalbufina a 1%

ABSTRACT Purposes: To evaluate the effects of nalbuphine 1% on the expression of metalloproteinase 1 (MMP-1), metalloproteinase 9 (MMP-9), and opioid growth factor (OGF) in rabbit corneas after lamellar keratectomy. Methods: The rabbits were assigned to two groups: group nalbuphine (GN, n=30), which received 30 µL of nalbuphine 1% in 4 daily applications at regular intervals until corneal epithelialization, and group control (GC, n=30), which received physiological saline solution under the same conditions adopted in GN. The corneas were collected for immunohistochemistry on days 1, 3, 5, 7, and 9 after lamellar keratectomy, and the expressions of MMP-1, MMP-9, and OGF were analyzed. Results: The expressions of MMP-1 and MMP-9 increased until day 5 of the evaluation, with no differences observed between GN and GC (p>0.05). On days 7 and 9, significant reductions were observed in the expression of MMP-1 (p<0.01), with no differences observed between GN and GC (p>0.05). The expression of OGF was constant in all periods (p>0.05), restricted to the corneal epithelium, and there was no difference between the groups (p>0.05). Conclusions: The study results showed that nalbuphine 1% did not alter the expression patterns of MMP-1, MMP-9, and OGF in rabbit corneas after lamellar keratectomy. .

RESUMO Objetivos: Avaliar os efeitos da nalbufina 1% sobre a expressão da metaloproteinase 1 (MMP-1), da metaloproteinase 9 (MMP-9) e do fator de crescimento opióide (OGF), em córneas de coelhos submetidas à ceratectomia lamelar. Métodos: Constituíram-se dois grupos: grupo nalbufina (GN, n=30), que recebeu 30 µL de nalbufina 1% em 4 aplicações diárias, a intervalos regulares, até a epitelização corneal; controle (GC, n=30), que recebeu solução salina nas mesmas condições adotadas no GN. As córneas foram colhidas para imuno-histoquímica decorridos 1, 3, 5, 7 e 9 dias das ceratectomias lamelares, visando a se avaliarem as MMP-1, MMP-9 e OGF. Resultados: A expressão das MMP-1 e de MMP-9 se elevou até o quinto dia de avaliação, sem diferença entre GN e GC (p>0,05). Nos dias 7 e 9, observou-se redução significativa na expressão das enzimas (p<0,01), sendo que diferenças não foram observadas entre os grupos (p>0,05). O OGF exibiu imunomarcação constante em todos os períodos (p>0,05), restrita ao epitélio corneal. Não foram encontradas diferenças entre os grupos (p>0,05). Conclusões: Com base dos resultados obtidos, há como admitir que a nalbufina 1% não alterou o padrão de expressão da MMP-1, da MMP-9 e do OGF em córneas de coelhos submetidas à ceratectomia lamelar. .

Do opioid receptors play a role in the pathogenesis of the inflammatory response in acute pancreatitis? / Os receptores opioides desempenham papel na patogênese da resposta inflamatória na pancreatite aguda?

PURPOSE: To investigate the effect of the opioid blocker naltrexone in the inflammatory response in acute pancreatitis (AP). METHODS: Acute pancreatitis was induced in anesthetized male Wistar rats by retrograde injection of 2.5% sodium taurocholate diluted in 0.5ml saline into the main pancreatic duct. Animals were randomized to the following experimental groups: Control Group (n=9): animals received an intraperitoneal injection of saline solution (0.5ml), 15 minutes before the induction of AP. Naltrexone Group (n=9): animals received an intraperitoneal injection of naltrexone 0.5ml (15 mg/kg), 15 minutes before induction of AP. Peritoneal levels of TNF-α and serum levels of IL-6 and amylase were determined The volume of the ascitic fluid was also evaluated. Myeloperoxidase (MPO) activities were analyzed in homogenates of pulmonary tissue. RESULTS: There were no significant differences in the ascitic fluid volume, nor in TNF-a and IL-6 levels in the naltrexone group compared to controls. Treatment with naltrexone did not affect the lung MPO activity compared to control group. CONCLUSIONS: The opioid receptors don't play an important role in the pathogenesis of the inflammatory response in acute pancreatitis. If opioids affect leukocytes inflammatory signaling, there are no major implications in the pathogenesis of acute pancreatitis.

OBJETIVO: Investigar o efeito do bloqueador opióide naltrexone na resposta inflamatória da pancreatite aguda. METODOS: Pancreatite aguda foi induzida em ratos machos Wistar, através de injeção retrógada de solução de taurocolato de sódio a 2,5% nos ductos pancreáticos. Os animais foram alocados em dois grupos: Grupo controle (n=9) animais receberam 0,5 ml de solução salina intra-peritonial 15 minutos antes da indução da pancreatite aguda e Grupo naltrexone (n=9) animais receberam naltrexone (15mg/kg de peso), em 0,5 ml de volume final por via intraperitoneal, 15 minutos antes da indução da pancreatite aguda. Foram avaliados o volume de ascite, os níveis séricos de amilase e IL-6, assim como TNF-α peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO) no tecido pulmonar. RESULTADOS: Não foram encontradas diferenças significantes nos parâmetros analisados entre o grupo que recebeu solução salina e o que recebeu naltrexone . CONCLUSÕES: Os receptores opióides não desempenham papel importante na resposta inflamatória sistêmica associada à pancreatite aguda. Se os opioides alteram a sinalização inflamatória nos leucócitos está ação não se reflete na patogênese da pancreatite aguda.

Receptores opioides até o contexto atual / Opioid receptors to date

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Devido à finalidade do ambulatório e os fármacos utilizados rotineiramente, o objetivo deste estudo foi rever e atualizar os conhecimentos sobre os receptores opioides e como complemento de estudo após palestra apresentada aos integrantes da equipe. CONTEÚDO: Foram revisados desde os aspectos históricos até os conhecimentos mais recentes sobre receptores opioides, descritos seus subtipos e mecanismos de ação. Para tal, foram consultadas referências indexadas pelo Pubmed. CONCLUSÃO: Com os dados presentes na literatura atual, concluiu-se que ainda existe muito a ser pesquisado sobre o tópico, visando medicações mais seguras e novas técnicas biomoleculares ainda são necessárias.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Due to the objective of the outpatient setting and to routinely used drugs, this study aimed at reviewing and updating the knowledge about opioid receptors and worked as a study complement after a lecture presented to team members. CONTENTS: We have reviewed from historical aspects to most recent developments about opioid receptors, in addition to describing subtypes and action mechanisms. For such, Pubmed-indexed references were queried. CONCLUSION: After reviewing current literature data, we have concluded that there is still a lot to be researched about the topic, aiming at safer drugs, and new biomolecular techniques are still needed.

Tapentadol, una nueva opción terapéutica: [revisión] / Tapentadol a new therapeutic option: [review]

Introducción. La dolencia o disfunción periférica se asocia a un fenómeno sensorial que incluye síntomas tanto de pérdida de función como de generación de dolor. Los opioides proporcionan alivio en muchos estados de dolor; sin embargo, tienen una potencia y una eficacia reducidas sobre un dolor neuropático. Objetivo. Presentar una revisión actualizada de la literatura sobre tapentadol, con el fin de quesirva, de manera práctica, como una guía. Metodología. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Cochrane, PubMed y Embase; se obtuvieron 66 artículos, y de estos se seleccionaron los artículos con la información relevante sobre el tapentadol. Resultados y conclusiones. La terapia de combinación mediante el uso de agonistas del receptor opioide µ, junto a inhibidores de la recaptación de noradrenalina, ha ido ganando adeptos durante los últimos años, como alternativa para tratar los diversos mecanismos que subyacen al dolor neuropático. No obstante, si bien los fármacos inhibidores de la recaptación de noradrenalina son bien tolerados, su eficacia analgésica a menudo no es satisfactoria, y, por su parte, los opioides suelen ofrecer problemas de tolerabilidad; recientemente se ha introducido en el mercado el tapentadol, que combina en una misma molécula acciones de ambos mecanismos de acción, lo cual supone una novedosa, mejorada y eficiente alternativa a la terapia analgésica.

Introduction: The peripheral dysfunction or illness is associated to the sensory phenomenon that includes both symptoms of loss of function as well as pain generation. Opioids provide relief from many pain settings; however they have reduced potency and efficacy for neuropathic pain. Objective. Provide a current review of the literature about tapentadol that could be used as a guide. Methodology. A literature search on the Cochrane, PubMed and Embase databases retrieved 66 papers, and from these, the papers with relevant information about tapentadol were selected. Results and Conclusions. The therapeutic combination of the μ opioid receptor agonists with inhibitorsof the norepinephrine reuptake have become more popular recently as an alternative to treat the mechanisms responsible for neuropathic pain. However, even though the inhibitors ofthe norepinephrine reuptake are well tolerated, their analgesic efficacy is usually unsatisfactory, and opioids usually have tolerability problems;the recent introduction of tapentadol, which combines in the same molecule both mechanisms of action can represent a novel, improved and efficient alternative for analgesia.

Avaliação da expressão e ativação de receptores opióides após injúria periférica em ratos / Evaluation of expression and activation of opioid receptors after peripheral injury in rats

Este trabalho teve como objetivo avaliar os mecanismos envolvidos no aumento da eficácia analgesia da crotalfina (CRF), um peptídeo com atividade tipo opióide, na vigência de inflamação (prostaglandina E2/PGE2) ou lesão tecidual (constrição crônica do nervo isquiático/CCI). A PGE2 (intraplantar), em ratos, aumentou a expressão gênica e protéica de receptores opióides do tipo m e k, no gânglio da raiz dorsal (DRG) e nervo da pata (NP), quando comparado a animais naive. A CCI aumentou a expressão de receptores m e d, no DRG e diminuiu os níveis de receptores k. Embora a PGE2 e CCI, per se, não ativem receptores opióides o CRF e agonistas opióides acarretam maior ativação destes receptores na vigência de sensibilização por PGE2 e CCI. Ainda, o CRF ativa a via das MAPKs (ERK1/2 e JNK), apenas na presença de PGE2, efeito mediado por receptores do tipo k e PKCz. Estes dados mostram que a expressão e ativação de receptores opióides são diferentemente regulados pela injúria aguda ou crônica.

This study aimed to evaluate the mechanisms involved in the increased analgesic efficacy of crotalphine (CRP), an opioid-like peptide, under inflammation prostaglandin E2 (PGE2) and tissue injury (chronic constriction injury/CCI). PGE2 (intraplantar) in rats, increases the genic and proteic expression of m- and k-opioid receptors in the dorsal root ganglia (DRG) and nerve paw (NP), when compared to naïve rats. CCI up-regulates the expression of m and d -opioid receptors in DRG and NP. In contrast, k-opioid receptors were down-regulated by CCI. Although PGE2 and CCI, per se, do not activate opioid receptors, CRP and opioid agonists lead to a higher activation of these receptors in NP slices under PGE2 or CCI sensitization or in DRG cells incubated with PGE2. Moreover, CRP activates ERK1/2 and JNK MAPKs pathways, k-receptor and PKCz-mediated, only when the cells were pre-incubated with PGE2. These data indicate that the expression and activation of opioid receptors are distinctly regulated by the presence of acute or chronic injury.