Histological and Immunohistochemical Characteristics for Hereditary Breast Cancer Risk in a Cohort of Brazilian Women / Características histológicas e imunohistoquímicas para risco hereditário de câncer de mama em uma coorte de mulheres brasileiras

Abstract Objective The study aimed to characterize the clinical, histological, and immunohistochemical profile of women with invasive breast cancer, according to the risk for Hereditary Predisposition Breast and Ovarian Cancer Syndrome in a Brazilian population. Methods This is a retrospective study performed from a hospital-based cohort of 522 women, diagnosed with breast cancer treated at an oncology referral center in the Southeast region of Brazil, between 2014 and 2016. Results Among the 430 women diagnosed with invasive breast cancer who composed the study population, 127 (29.5%) were classified as at increased risk for hereditary predisposition to breast and ovarian cancer syndrome. There was a lower level of education in patients at increased risk (34.6%) when compared with those at usual risk (46.0%). Regarding tumor characteristics, women at increased risk had higher percentages of the disease diagnosed at an advanced stage (32.3%), and with tumors > 2cm (63.0%), with increased prevalence for both characteristics, when compared with those at usual risk. Furthermore, we found higher percentages of HG3 (43.3%) and Ki-67 ≥ 25% (64.6%) in women at increased risk, with prevalence being about twice as high in this group. The presence of triple-negative tumors was observed as 25.2% in women at increased risk and 6.0% in women at usual risk, with the prevalence of absence of biomarkers being 2.5 times higher among women in the increased risk group. Conclusion From the clinical criteria routinely used in the diagnosis of breast cancer, the care practice of genetic counseling for patients at increased risk of hereditary breast cancer in contexts such as Brazil is still scarce.

Resumo Objetivo O presente estudo buscou caracterizar o perfil clínico, histológico e imunohistoquímico de mulheres com câncer de mama invasivo segundo o risco para a Síndrome de Predisposição Hereditária ao Câncer de Mama e Ovário em uma população brasileira. Métodos Trata-se de um estudo retrospectivo realizado a partir de uma coorte hospitalar composta por 522 mulheres diagnosticadas com câncer de mama entre 2014 e 2016 assistidas em um centro de referência oncológica localizado na região sudeste brasileira. Resultados Entre as 430 mulheres diagnosticadas com câncer de mama invasivo que compuseram a população de estudo, 127 (29,5%) foram classificadas como de risco aumentado para a síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário. Verificou-se menor nível de escolaridade nas pacientes com risco aumentado (34,6%) quando comparadas àquelas consideradas como de risco habitual (46,0%). Quanto às características do tumor, as mulheres de risco aumentado apresentaram maiores percentuais de doença diagnosticada em estádio avançado (32,3%) e com tumores > 2cm (63,0%), com prevalência aumentada para ambas as características, quando comparadas àquelas de risco habitual. Ainda nas mulheres de risco aumentado, foram encontrados maiores percentuais de GH3 (43,3%) e Ki-67 ≥ 25% (64,6%), com prevalência cerca de duas vezes maior neste grupo. A presença de tumores triplo-negativos foi observada em 25,2% nas mulheres de risco aumentado e 6,0% nas mulheres de risco habitual, com prevalência de ausência de biomarcadores 2,5 vezes maior entre as mulheres do grupo de risco aumentado. Conclusão A partir dos critérios clínicos rotineiramente utilizados no diagnóstico do câncer de mama, a prática assistencial do aconselhamento genético para as pacientes com risco aumentado de câncer de mama hereditário em contextos como o do Brasil ainda é escarça.

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Screening Syndrome Profile in Women Diagnosed with Breast Cancer from Paraná State Southwest / Perfil do rastreamento da síndrome hereditária de câncer de mama e ovário em mulheres diagnosticadas com câncer de mama na região sudoeste do Paraná

Abstract Objective This study evaluated the risk of the hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) syndrome in patients with breast cancer by using the Family History Screening 7 (FHS-7) tool, a validated low-cost questionnaire with high sensitivity able to screen the HBOC risk in the population. Methods Women diagnosed with breast cancer (n=101) assisted by the Unified Health System at the 8th Regional Health Municipal Office of the state of Paraná answered the FHS-7, and the results were analyzed using IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0. software (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Results The risk of HBOC was 19.80% (n=20). Patients at risk exhibited aggressive tumor characteristics, such as high-grade tumors (30%), presence of angiolymphatic emboli (35%), and premenopausal at diagnosis (50%). Significant associations between the prevalence of high-grade tumors were observed inwomen younger than 50 years at diagnosis with HBOC (p=0.003). Conclusion Our findings suggest a possible family inheritance associated with worse clinical features in women with breast cancer in this population, indicating that HBOC investigation can be initially performed with low-cost instruments such as FHS-7.

Resumo Objetivo Este estudo avaliou o risco da síndrome hereditária de câncer de mama e ovário (HBOC, na sigla em inglês) em pacientes com câncer de mama utilizando a ferramenta Familial History Screening 7 (FHS-7), um questionário validado de baixo custo e com alta sensibilidade capaz de rastrear o risco de HBOC na população. Métodos Mulheres diagnosticadas com câncer de mama (n=101) assistidas pelo Sistema Único de Saúde da 8ª Regional de Saúde do estado do Paraná responderam ao questionário FHS-7, e os resultados foram analisados pelo software IBM SPSS for Windows, Version 25.0. (IBM Corp., Armonk, NY, EUA). Resultados A ocorrência do risco de HBOC foi de 19,80% (n=20). Pacientes em risco exibiram características agressivas do tumor como tumores de alto grau (30%), presença de êmbolos angiolinfáticos (35%) e pré-menopausa ao diagnóstico (50%). Associações significantes foram observadas entre a prevalência de tumores de alto grau e diagnóstico abaixo de 50 anos no grupo HBOC (p=0.003). Conclusão Nossos achados sugerem uma possível herança familiar associada a piores características clínicas em mulheres com câncer de mama nessa população, indicando que a investigação de HBOC pode ser realizada, inicialmente, com instrumentos de baixo custo, como o FHS-7.

Câncer de mama hereditário: rastreamento de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 e busca de novos genes de susceptibilidade / Hereditary breast cancer: screening for mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes and search for new susceptibility genes

O Câncer de Mama Hereditário (HBC) é uma doença autossômica dominante caracterizada, principalmente, por mutações germinativas nos genes BRCA1 e BRCA2 que conferem alto risco em desenvolver câncer de mama e ovário. A identificação da causa genética responsável pelo aumento de risco em mulheres com critérios clínicos para HBC é extremamente importante para o manejo das mesmas. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar mutações pontuais germinativas e alterações no número de cópias (CNV) nos genes BRCA1 e BRCA2 em 128 famílias brasileiras, as quais preencheram os seguintes critérios para HBC: 108 para Câncer de Mama e Ovário Hereditário (HBOC), 20 para Câncer de Mama e Colón Hereditário (HBCC), sendo que 32 preencheram critérios clínicos para ambos. Amostras de DNA de sangue periférico foram utilizadas para avaliar a presença de mutações germinativas através do sequenciamento completo dos genes BRCA1 e BRCA2 nas sequências codificadoras e limites éxon-íntron e também verificar as mutações pontuais nos genes TP53 (R337H) e CHEK2 (1100delC). Os pacientes não portadores de mutações nos genes BRCA1/2 foram selecionados para análise de MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) para avaliar as CNVs nestes genes. A prevalência de mutações patogênicas neste estudo foi de 25% (32/128), incluindo 21 no BRCA1 (2 splice site, 2 missense, 9 frameshift, 6 nonsense e 2 CNVs), 7 no BRCA2 (3 frameshift e 4 nonsense), 3 no TP53 (3 missense) e uma no gene CHEK2 (1100delC). Sete (25% - 7/28) das mutações patogênicas identificadas nos genes BRCA1 e BRCA2 foram descritas pela primeira vez neste estudo, cinco no gene BRCA1, incluindo uma nova mutação no sítio de splice no BRCA1, cuja patogenicidade foi confirmada através da análise do transcrito; e duas no gene BRCA2...

Hereditary Breast Cancer (HBC) is an autosomal dominant disease mainly characterized by germline mutations in BRCA1 and BRCA2 genes that confer high risk for developing breast and ovarian cancer. The identification of high-risk women carrying mutations responsible for the disease is extremely important for their management. Thus, the aim of this study was to evaluate germline mutations and copy number variations (CNVs), in BRCA1 and BRCA2 in 128 Brazilian families, who met the following criteria for HBC: 108 for Hereditary Breast and Ovarian Cancer (HBOC) and 20 for Hereditary Breast and Colon Cancer (HBCC). Thirty two patients met clinical criteria for both syndromes. DNA samples from peripheral blood were used to assess the presence of germline mutations by capillary sequencing of the entire coding sequence of BRCA1 and BRCA2 genes, exon - intron boundaries, as well as TP53 (R337H) and CHEK2 (1100delC) variants. Patients who did not carry mutations in the BRCA1/2 genes were selected for MLPA analysis (multiplex ligation-dependent probe amplification) to assess CNVs in these genes. The prevalence of pathogenic mutations in this study were 25 % (32 /128) , including 21 in BRCA1 (2 splice site, 2 missense, 9 frameshift, 6 nonsense and 2 CNVs), 7 BRCA2 (3 nonsense and 4 frameshift ), 3 in TP53 (3 missense) and one in CHEK2 gene. Seven (25 % - 7/28) out of 28 pathogenic mutations in BRCA1 and BRCA2 genes were first described in this study, of which five were in the BRCA1, including a novel splice site mutation, whose pathogenicity was confirmed by transcript analysis and two in the BRCA2 gene. Among the VUS carriers 18 different were found variants, where two of them were described for the first time. The analysis of the three algorithms for protein prediction of VUS ( Polyphen, SIFT and AlignGVGD) showed that seven variants have been classified as probably pathogenic in at least one of them (four in one algorithm , two in two algorithms and one...