Incorporation of the antitumor drug miltefosine into polymeric micelles / Desenvolvimento de nanoestruturas poliméricas para encapsulação do antitumoral miltefosina

Miltefosine (hexadecylphosphocholine, HePC), a synthetic antitumor designed from natural phospholipids, is clinically approved for cutaneous metastases of breast cancer and cutaneous lymphoma. This drug acts mainly at cellular membrane level, where it accumulates and interferes with lipid metabolism and lipid-dependent signaling pathways leading the cells to apoptosis. However, HePC systemic and peroral administration induces hemolysis and mucosal toxicity, respectively. To overcome these limitations, we investigated the protective properties of colloidal polymeric micelles (PM) composed by Pluronics, triblock copolymers of poly(ethylene oxide) and poly(propylene oxide). We found that both Pluronic composition and concentration modulate the hemolytic profile of incorporated drug (HePC-PM) by increasing the drug amount to cause in vitro hemolysis. Moreover, small-angle X-ray scattering (SAXS) was used to assess structural information of interactions between HePC and PM. Additionally, we showed that HePC-PM prevented mucosal irritation, decreasing bleeding and lysis of blood vessels in a chicken chorioallantoic membrane model. Interestingly, HePC-PM increased the in vitro selective cytotoxicity against cervix tumor cells rather healthy fibroblasts, suggesting a differential uptake of these nanostructures by tumor cells. Furthermore, we also found that HePC induces cytotoxicity and decrease cell survival, migration and proliferation in osteosarcoma cells in vitro. We showed that cytotoxicity by HePC is associated with caspase-3 activation, DNA fragmentation, apoptotic-like bodys formation and inhibition of both constitutive and cytokine-stimulated Akt/PKB phosphorylation. HePC-PM clearly reduces the drug cytotoxic effects. Finally, we demonstrated that Pluronic F127 polymeric micelles are efficient for cargo delivering the encapsulated drug preferentially into tumor cells rather than healthy cells. These findings together suggest that Pluronic F127 PM reduce drug side effects and provide a potential alternative for systemic delivery of HePC, as well as other amphiphilic drugs

Miltefosina (hexadecilfosfocolina, HePC), um fármaco antitumoral sintético desenvolvido a partir de fosfolipídios naturais, é clinicamente aprovada para o tratamento tópico de metástases de câncer de mama e linfomas cutâneos. Atua principalmente nas membranas celulares, onde se acumula e interfere no metabolismo lipídico e nas vias de sinalização dependentes de lipídios levando as células à apoptose. No entanto, quando administrada sistemicamente ou oralmente a HePC induz hemólise e toxicidade de mucosas, respectivamente. Para superar estas reações adversas investigamos os efeitos protetores conferidos por micelas poliméricas coloidais (PM) compostas por Pluronics, copolímeros tribloco de poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno). Inicialmente, encontramos que a composição e concentração do Pluronic modulam o perfil hemolítico do fármaco encapsulado (HePC-PM), aumentando a quantidade necessária de HePC para causar hemólise in vitro. Além disso, utilizamos o espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) para obter informações estruturais das interações entre HePC e PM. Em seguida, mostramos que HePC-PM preveniu a irritação da mucosa, diminuindo a hemorragia e a vasoconstricção em membrana corioalantóica de ovos embrionados. Estudos in vitro demonstraram que a HePC-PM aumentou seletivamente a citotoxicidade contra células de carcinoma HeLa em relação a fibroblastos saudáveis, sugerindo captação diferencial dessas nanoestruturas pelas células tumorais. Além disso, relatamos que, in vitro, a HePC induz citotoxicidade, diminui a sobrevivência, migração e proliferação osteossarcomas. Esta citotoxicidade está associada à ativação da caspase-3, fragmentação do DNA, formação de corpos apoptóticos e inibição da fosforilação de Akt/PKB. Adicionalmente, HePC-PM reduz os efeitos citotóxicos nestas linhagens. Finalmente, demonstramos que as micelas poliméricas de Pluronic F127 são eficientes para a entrega intracelular fármacos preferencialmente em células tumorais, e em menor grau em células saudáveis. Em conjunto, os dados sugerem que este sistema nanoestruturado reduz a toxicidade da HePC e representa uma alternativa potencial para a administração sistêmica deste e de outros fármacos anfifílicos

Emulsões múltiplas: formação e aplicação em microencapsulamento de componentes bioativos / Multiple emulsions: formation and application in microencapsulation of bioactive components

Emulsões múltiplas têm sido reconhecidas como uma nova tecnologia para as indústrias de alimentos. Devido a sua estrutura diferenciada dos demais sistemas coloidais, ou seja, existência de duas fases dispersas, esse grupo de emulsão apresenta vantagens em relação às emulsões convencionais, principalmente, no que se refere ao encapsulamento, à proteção e à liberação controlada de componentes bioativos. Assim, a estabilidade e a biodisponibilidade dos encapsulados podem ser aumentadas ou otimizadas, fato que possibilita o planejamento de melhores resultados pela indústria, por meio da produção de novos alimentos. Ainda, com a perspectiva de aumentar o valor nutricional de muitos alimentos industrializados, infere-se uma maior contribuição deles para a promoção da saúde e para prevenção e tratamento de certas doenças crônico-degenerativas. A presente revisão apresenta as bases da tecnologia usual de elaboração de emulsão múltipla, os principais processos de instabilidade a que esse sistema está susceptível, e a aplicação de emulsões múltiplas como sistemas encapsuladores e transportadores de componentes bioativos.

Multiple emulsions have been recognized as a new technology for the food industry. Due to their different structure from other colloidal systems, namely the existence of two dispersed phases, this group of emulsion has advantages over conventional emulsions, especially with regard to packaging, protection and controlled release of bioactive components. Thus, the stability and bioavailability of encapsulated may be increased or optimized, a fact that enables the planning of better results by the industry through the production of new foods. Also, the prospect of increasing the nutritional value of many processed foods, infers greater contribution to the promotion of health and prevention and treatment of certain chronic diseases. This review presents the bases of the usual technology of preparation of multiple emulsion, the main processes of instability that this system is susceptible, and the application of multiple emulsions as encapsulating systems and carriers of bioactive components.