Synthesis, characterization and biological activity of a gold(I) triazenide complex against chronic myeloid leukemia cells and biofilm producing microorganisms

ABSTRACT The enhancement of anti-leukemia therapy and the treatment of infections caused by multidrug-resistant pathogens are major challenges in healthcare. Although a large arsenal of drugs is available, many of these become ineffective, and as a result, the discovery of new active substances occurs. Notably, triazenes (TZCs) have been consolidated as a promising class of compounds, characterized by significant biological activity, especially antiproliferative and antimicrobial properties. The aim of this study is the synthesis and characterization of a new triazenide complex of gold (I), as well as the in vitro assessment of its antiproliferative activity against the K562 cell line (Chronic Myeloid Leukemia), and antibacterial activity against bacterial isolates of biofilm-producing coagulase-negative staphylococci. The combination of TZC with gold metal tends to have a synergistic effect against all biofilm-producing isolates, with Minimum Inhibitory Concentration values (MIC) between 32 and 64 µg mL-1. It has also shown activity against K562 cell line, getting an IC50=4.96 µM. Imatinib mesylate (Glivec) was used as reference, with IC50=3.86 µM. To the best of our knowledge, this study represents the first report of the activity of a TZC complexed with gold ion in the oxidation state (I) against microorganisms that produce biofilm and K562 cells.

Complexos triazenidos de platina (II): Avaliação in vitro da atividade antibacteriana e citotóxica frente a bactérias e células de medula óssea de pacientes leucêmicos de um hospital escola / Triazenidos complexes of platinum (II): In vitro evaluation of antibacterial and cytotoxic activity against bacteria and bone marrow cells from leukemic patients in a university hospital

Atualmente, apesar da ampla gama de substâncias ativas existentes, progressivamente tem se limitado o arsenal terapêutico disponível na prática clínica, isto se deve, especialmente, pelo surgimento da resistência aos agentes terapêuticos utilizados no tratamento de tumores e infecções bacterianas. Em virtude das diversas propriedades farmacológicas demonstradas pelos triazenos (TZCs), avaliaram-se compostos inéditos na busca de novos agentes biologicamente ativos, estes foram denominados C1 e C2. A atividade antibacteriana foi realizada pelo método convencional da microdiluição em caldo, através da técnica da Concentração Inibitória Mínima (CIM), frente a cepas bacterianas de referência American Type Culture Collection (ATCC) e isolados clínicos com resistência múltipla as drogas (RMD). A citotoxicidade foi analisada através do ensaio colorimétrico baseado na redução do brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5?difeniltetrazólio frente a células da medula óssea de dois pacientes (P1 e P2) atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria. Os dois compostos testados apresentaram atividade antibacteriana em 26,08% (6/23) das cepas testadas, sendo ativos em 38,46% (5/13) das cepas ATCC e 10% (1/10) dos isolados clínicos RMD, apenas em espécies caracterizadas como Gram positivas. Os resultados foram satisfatórios para ambos os compostos frente à amostra P2, células mononucleares de Leucemia Mielóide Crônica, pois demonstraram indução da morte celular. Pode-se concluir que os resultados obtidos desses compostos demonstraram a existência de atividade antibacteriana, bem como, atividade antileucêmica promissora. Pesquisas complementares relacionadas a esses compostos estão em andamento.(AU)

Currently, despite the wide range of existing active substances has been progressively limited therapeutic arsenal available in clinical practice, this is, in particular, the emergence of resistance to therapeutic agents used in treating tumors and bacterial infections. Because of the diverse pharmacological properties demonstrated by triazenes (TZCs) - evaluated whether unpublished compounds in the search for new biologically active agents, they were called C1 and C2. The antibacterial activity was performed by the conventional method of broth microdilution, using the technique of Minimum Inhibitory Concentration (MIC) against the bacterial strains reference American Type Culture Collection (ATCC) and clinical isolates with multiple drug resistance (MDR). Cytotoxicity was analyzed by colorimetric assay based on the reduction of the bromide of 3 - (4,5- dimethylthiazol-2- yl) -2,5- diphenyltetrazolium against bone marrow cells from two patients (P1 and P2) seen at the Hospital university of Santa Maria. The two compounds tested showed antibacterial activity in 26.08% (6/23) of the strains, being active in 38.46 % (5/13) of the ATCC strains and 10 % (1/10) of clinical isolates MDR only characterized in species such as Gram positive. The results were satisfactory for both the sample compounds front P2, mononuclear cells from chronic myeloid leukemia, as demonstrated induction of cell death. It can be concluded that the results demonstrated the existence of these compounds to antibacterial activity, as well as promising antileukemic activity. Additional research related to these compounds are in progress.(AU)

Atividade antibacteriana de um composto triazenido com ouro frente a cepas bacterianas e isolados clínicos / Actividad antibacteriana de un triazenido compuesto de oro frente a las cepas bacterianas y los aislados clínicos / Antibacterial activity of gold complexed triazenid against bacterial strains and clinical isolates

Introdução: de uma forma alarmante, estudos demonstraram que nos últimos anos ocorreu um grande aumento na resistência bacteriana frente aos antibióticos. Consequentemente, há uma grande necessidade de descoberta de novas substâncias ativas, e entre essas, os compostos triazenos vêm demonstrado-se como uma classe promissora de metalofármacos, com significativa atividade antimicrobiana. Além do mais, a associação do radical farmacofórico triazenos com metais, como o ouro, favorece a produção de moléculas com maior atividade biológica. Objetivo: avaliar a atividade antibacteriana in vitro do composto triazenos inédito complexado com ouro no estado de oxidação I {(1-(2-bromofenil)-3-(2-nitrofenil)triazenido(trifenilfosfina)ouro(I)}, frente a cepas bacterianas padrões de referência American Type Culture Collection e isolados clínicos com resistência múltipla as drogas (MDR). Métodos: a atividade antibacteriana do composto triazenos foi determinada através do método de Concentração Inibitória Mínima, baseado no Clinical and Laboratory Standards Institute de 2012. A CIM foi caracterizada visualmente, como a menor concentração que inibiu completamente o crescimento dos microrganismos nos poços de diluição. Resultados: o composto em estudo apresentou pronunciada atividade antibacteriana, sendo ativo em 43,4 por cento (10/23) das bactérias testadas, mostrando-se seletivo frente a cepas Gram positivas. Conclusão: o complexo triazenos apresentou estreito espectro de ação, sendo ativo somente frente aos microrganismos classificados como Gram positivos, demonstrando assim uma alternativa para a concepção de uma nova classe de metalofármacos com atividade antibacteriana(AU)

Introducción: de una manera alarmante, los estudios han demostrado que en los últimos años hubo un gran aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Por consiguiente, hay una gran necesidad para el descubrimiento de nuevas sustancias activas, y entre estas, los compuestos triazenos se muestran como una clase prometedora de metalofármacos con actividad antimicrobiana significativa. Por otra parte, la asociación de triazeno farmacóforo radical con metales como el oro favorece la producción de moléculas con actividad biológica superior. Objetivo: evaluar la actividad antibacteriana in vitro del compuesto sin precedentes triazeno complejado con oro en el estado de oxidación I {(1-(2-bromofenil)-3-(2-nitrofenil)triazenido(trifenilfosfina)ouro(I)}, frente a las cepas de las normas bacterianas, cepas de referencia American Type Culture Collection y los aislados clínicos con resistencia múltiple a los medicamentos. Métodos: la actividad antibacteriana del triazeno compuesto se determinó por el método de la concentración inhibitoria mínima, sobre la base de estándares clínicos y de laboratorio de 2012. Este método se caracteriza visualmente como la menor concentración que inhibió completamente el crecimiento de microorganismos en los pocillos de dilución. Resultados: el compuesto de ensayo mostró actividad antibacteriana pronunciada, el cual fue activo en 43,4 por ciento (10/23) de las bacterias ensayadas, uy mostró ser selectivo contra las cepas grampositivas. Conclusión: el complejo triazeno mostró estrecho espectro de acción, el cual es activo solo frente a los microorganismos clasificados como grampositivos, lo que demuestra una alternativa para la concepción de una nueva clase de metalofármacos con actividad antibacteriana(AU)

Introduction: several studies have revealed that the increase of bacterial resistance to antibiotic is really alarming in the last few years. Consequently, the discovery of new active substances is a must and the triazene compounds appear as a promising class of metal drugs with significant antimicrobial action. On the other hand, the association of radical pharmacophorous triazene with metals such as gold facilitates the production of greater biological action molecules. Objective: to evaluate the in vitro antibacterial activity of this unprecedented compound called gold complexed with triazene at oxidation state I {(1-(2-bromophenyl)-3-(2-nitrophenyl)triazenide (triphenylphosphane) gold(I)} against the bacterial standard strains, American Type Culture Collection reference strains and the multiple drug resistance clinical isolates. Methods: the antibacterial activity of the compound triazene was estimated by the minimal inhibitory concentration method on the basis of the clinical and laboratory standards 2012. This method is visually characterized as the lowest concentration that fully inhibited the bacterial growth in the dilution wells. Results: the tested compound showed significant antibacterial activity, being active in 43.4 percent (10/23) of tested bacteria and selective for Gram-positive strains. Conclusions: triazene complex showed narrow action spectrum since it is only active against Gram-positive microorganisms, which is in turn an alternative for conception of a new class of metal drugs with antibacterial action(AU)