Diagnostic and therapeutic approach to chronic meningitis in Brazil: a narrative review / Abordagem diagnóstica e terapêutica da meningite crônica no Brasil: uma revisão narrativa

Abstract Background Chronic meningitis (CM) is characterized by neurological symptoms associated with the evidence of cerebrospinal fluid pleocytosis lasting > 4 weeks. Studies on the management of CM in Brazil are scarce. Objective To critically review the literature on CM and propose a rational approach in the Brazilian scenario. Methods Narrative literature review discussing the epidemiology, clinical evaluation, basic and advanced diagnostic testing, and empirical and targeted therapy for the most relevant causes of CM. The present review was contextualized with the local experience of the authors. In addition, we propose an algorithm for the management of CM in Brazil. Results In Brazil, tuberculosis and cryptococcosis are endemic and should always be considered in CM patients. In addition to these diseases, neurosyphilis and other endemic conditions should be included in the differential diagnosis, including neurocysticercosis, Baggio-Yoshinari syndrome, and endemic mycosis. After infectious etiologies, meningeal carcinomatosis and autoimmune diseases should be considered. Unbiased and targeted methods should be used based on availability and clinical and epidemiological data. Conclusion We propose a rational approach to CM in Brazil, considering the epidemiological scenario, systematizing the etiological investigation, and evaluating the timely use of empirical therapies.

Resumo Antecedentes A meningite crônica (MC) é caracterizada por sintomas neurológicos associados à evidência de pleiocitose do líquido cefalorraquidiano por > 4 semanas. Os estudos sobre o manejo da MC no Brasil são escassos. Objetivo Rever criticamente a literatura sobre MC e propor uma abordagem racional no cenário brasileiro. Métodos Revisão da literatura narrativa discutindo a epidemiologia, avaliação clínica, testes diagnósticos básicos e avançados, além da terapia empírica e direcionada para as causas mais relevantes do MC. A presente revisão foi contextualizada com a experiência local dos autores. Além disso, propomos um algoritmo para o manejo da MC no Brasil. Resultados No Brasil, a tuberculose e a criptococose são endêmicas e devem ser sempre consideradas em pacientes com MC. Além destas doenças, a neurossífilis e outras condições endêmicas devem ser incluídas no diagnóstico diferencial, incluindo: neurocisticercose, síndrome de Baggio-Yoshinari e micoses endêmicas. Após etiologias infecciosas, devem ser consideradas a carcinomatose meningeal e doenças autoimunes sistêmicas. Métodos diagnósticos devem ser utilizados com base na disponibilidade, nos dados clínicos e nos dados epidemiológicos. Conclusão Propomos uma abordagem racional para a MC no Brasil, considerando o cenário epidemiológico, sistematizando a investigação etiológica e avaliando o uso oportuno de terapias empíricas.

Meningioma Meningoendotelial Associado à Tuberculose: um Relato de Caso / Tuberculosis-Associated Meningoendothelial Meningioma: a Case Report

O presente estudo relata um caso de coexistência entre um meningioma meningoendotelial associado a múltiplos granulomas epitelioides com focos de necrose caseosa, sendo possivelmente um dos primeiros casos relatados em imagens anatomopatológicas com imuno-histoquímica desta associação de um tumor com colonização pelo bacilo de Koch. Paciente de 79 anos, oligossintomática acompanhada por onze anos devido à lesão em tomografia sugestiva de meningioma, dá entrada em hospital terciário com história de crise convulsiva e dificuldade de falar. Após crises convulsivas recorrentes, foi indicada exérese tumoral, sendo observada em anatomopatológico a existência de múltiplos granulomas epitelioides com focos de necrose caseosa, sendo confirmada a presença de bacilos após aplicação da coloração de Ziehl-Neelsen e imuno-histoquímica. Observou-se a inexistência de sintomas e/ou achados laboratoriais/imaginológicos que demonstrassem sítio de colonização pelo bacilo. A maior vascularização desses tumores, a estase sanguínea e edema perilesional causado pela compressão das estruturas adjacentes e seu lento crescimento tornam os meningiomas ambientes propícios à colonização de bactérias, fungos, vírus e micobactérias. Além disso, compreende-se que os meningiomas possuem uma série de diagnósticos diferenciais clínico-radiológicos, sendo, muitas vezes, necessário o exame histopatológico e imuno- -histoquímico para a confirmação do diagnóstico.

This study reports a case of coexistence of a meningoendothelial meningioma associated with multiple epithelioid granulomas with foci of caseous necrosis, possibly one of the first cases reported in anatomopathological images with immunohistochemistry of this association of a tumor with colonization by Koch's bacillus. A 79-year-old patient, oligosymptomatic, followed for eleven years due to a tomography lesion suggestive of meningioma, was admitted to a tertiary hospital with a history of convulsive crisis and difficulty speaking. After recurrent convulsive crises, there was an indication for tumor excision, and the anatomopathological examination revealed multiple epithelioid granulomas with foci of caseous necrosis, confirming the presence of bacilli after the application of Ziehl-Neelsen staining and immunohistochemistry. No symptoms and/or laboratory/imaging findings demonstrated a site of colonization by the bacillus. The increased vascularity of these tumors, the blood stasis, and perilesional edema caused by compression of adjacent structures and their slow growth make meningiomas favorable environments for colonization by bacteria, fungi, viruses, and mycobacteria. Furthermore, it is understood that meningiomas have several clinical-radiological differential diagnoses, and histopathologic and immunohistochemical examinations are often necessary to confirm the diagnosis.

Diagnostic characteristics of Xpert MTB/RIF assay for the diagnosis of tuberculous meningitis and rifampicin resistance in Southern Brazil / Características diagnósticas do Xpert MTB/RIF para o diagnóstico de meningite tuberculosa e resistência à rifampicina no Sul do Brasil

ABSTRACT Background: The timely diagnosis of tuberculous meningitis (TBM) is challenging. Molecular diagnostic tools are necessary for TBM, particularly in low- and middle-income countries. Objectives: We aimed to calculate the diagnostics characteristics of Xpert MTB/RIF for the detection of Mycobacterium tuberculosis in the cerebrospinal fluid (CSF) and the frequency of rifampicin (RIF)-resistance in the CSF samples. Methods: A total of 313 consecutive CSF samples were studied and categorized into TBM definite, probable, possible, or not TBM cases based on the clinical, laboratory, and imaging data. Results: For the definite TBM cases (n=7), the sensitivity, specificity, efficiency, and positive likelihood ratio were 100, 97, 97, and 38%, respectively. However, for the TBM definite associated with the probable cases (n=24), the sensitivity decreased to 46%. All CSF samples that were Xpert MTB/RIF-positive were RIF susceptible. Conclusion: Xpert MTB/RIF showed high discriminating value among the microbiology-proven TBM cases, although the values for the probable and possible TBM cases were reduced. Xpert MTB/RIF contributes significantly to the diagnosis of TBM, mainly when coupled with the conventional microbiological tests and clinical algorithms.

RESUMO Introdução: O diagnóstico da meningite tuberculosa (TBM) é desafiador. Ferramentas de diagnóstico molecular são necessárias para esse diagnóstico, particularmente em países de baixa e média renda. Objetivos: Calcular as características diagnósticas do Xpert MTB/RIF para a detecção de Mycobacterium tuberculosis no líquido cefalorraquidiano (LCR) e a frequência de resistência à rifampicina (RIF) nas amostras do LCR. Métodos: Um total de 313 amostras consecutivas de LCR foram estudadas e categorizadas em casos de TBM definida, provável, possível ou não TBM, com base nos dados clínicos, laboratoriais e de imagem. Resultados: Para os casos definidos de TBM (n=7), sensibilidade, especificidade, eficiência e razão de verossimilhança positiva foram de 100, 97, 97 e 38%, respectivamente. No entanto, para os casos de TBM definidos associados aos prováveis (n=24), a sensibilidade diminuiu para 46%. Todas as amostras de LCR que foram positivas para Xpert MTB/RIF foram suscetíveis a RIF. Conclusão: O Xpert MTB/RIF mostrou alto valor discriminante entre os casos TBM comprovados por microbiologia, porém o valor nos casos prováveis e possíveis de TBM foram reduzidos. O Xpert MTB/RIF contribui significativamente para o diagnóstico de TBM, principalmente quando associado aos testes microbiológicos convencionais e algoritmos clínicos.

Uso de Quantiferon Gama no diagnóstico de meningite tuberculosa na criança: um relato de caso / Use of Quantiferon Gama in the diagnosis of meningeal tuberculosis in the child: a case report

Existem várias formas de infecção pelo bacilo M. tuberculosis, a meníngea é a mais grave delas. Por possuir efeitos colaterais graves e um longo tratamento o diagnóstico preciso é imprescindível para justificar o tratamento precoce da doença. Os métodos tradicionais de diagnóstico muitas vezes são insuficientes, sendo necessário o uso de exames mais modernos, que apesar de maior custo, apresentam menores índices de erros diagnósticos. Sendo assim, faz-se necessário o uso de exames com maior sensibilidade e especificidade, como o Quantiferon Gama. Relata-se o caso de um paciente masculino, 10 anos, admitido por cefaleia, sonolência, vômitos e rigidez de nuca. Exames tradicionais não ajudaram no diagnóstico, com necessidade de Quantiferon Gama (QTF-G) para diagnóstico definitivo de TB.

There are several forms of infection by the M. tuberculosis bacillus, the meningeal is the most serious of them. Because it has serious side effects and a long treatment, the precise diagnosis is essential to justify the early treatment of the disease. Traditional diagnostic methods are often insufficient, requiring the use of more modern tests, which, despite higher costs, have lower rates of diagnostic errors. Therefore, it is necessary to use tests with greater sensitivity and specificity, such as the Quantiferon Gamma. We report the case of a male patient, 10 years old, admitted for headache, drowsiness, vomiting and neck stiffness. Traditional exams did not help in the diagnosis, requiring Quantiferon Range (QTF-G) for diagnosis of TB.

Valor diagnóstico da nested PCR em tempo real em pacientes com meningite tuberculosa / Diagnostic value of the nested real time PCR patients with tuberculous meningitis

Introdução: A meningite tuberculosa (MTB) é a forma mais grave e fatal de tuberculose. O diagnóstico oportuno e o tratamento adequado e precoce são os principais fatores associados com o bom prognóstico. Os métodos utilizados na prática médica diária - achados clínicos, exames de imagem e análise de líquido cefalorraquidiano (LCR) - têm baixa acurácia. A pesquisa do DNA do Mycobacterium tuberculosis no LCR através da reação em cadeia da polimerase (PCR, do inglês polimerase chain reaction) com a metodologia nested é promissora, especialmente quando associada à praticidade da amplificação do DNA em tempo real. Objetivo: Avaliar o valor diagnóstico da nested PCR em tempo real (nRT-PCR, do inglês nested real-time PCR) na investigação de pacientes com MTB. Métodos: Estudo observacional realizado em duas fases: uma prospectiva e outra retrospectiva. Na fase prospectiva, foram incluídos pacientes com suspeita de MTB internados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas (IIER). Informações clínicas, laboratoriais e radiológicas foram coletadas, assim como amostra de LCR de todos os pacientes. A partir de critérios internacionais padronizados, os pacientes foram categorizados como "MTB Definitiva", "MTB Provável", "MTB Possível" e "Não MTB". A nRT-PCR, utilizando o gene alvo mpt64, foi realizada em todas as amostras de LCR no Laboratório de Meningites Bacterianas do Instituto Adolfo Lutz. Sensibilidade, especificidade e intervalos de confiança (IC 95%) da nRT-PCR foram calculados com base no padrão-ouro (cultura positiva para M. tuberculosis ou isolamento de BAAR no sistema nervoso central) e nos pacientes com outros diagnósticos estabelecidos (Não MTB). Também foi calculada a proporção de pacientes com a nRT-PCR positiva em cada categoria clínica. Na fase retrospectiva, foi realizada uma revisão de prontuários de pacientes que tiveram a nRT-PCR solicitada no IIER e no Centro de Referência e Treinamento em DST/AIDS. Os mesmos procedimentos...

Background: Tuberculous meningitis (TBM) is the most serious and lethal presentation of tuberculosis. Timely diagnosis and appropriated treatment are the main factors associated with good outcome. Methods used in the daily medical practice - clinical, radiological and cerebrospinal fluid (CSF) findings - have low accuracy. Search for Mycobacterium tuberculosis DNA in the CSF by polymerase chain reaction (PCR) using the nested methodology is promising, especially when combined with the practical approach of the real time DNA amplification. Objective: To evaluate the diagnostic value of a nested real-time PCR (nRT-PCR) in the investigation of patients with TBM. Methods: A two-phase observational study was carried out: prospective and retrospective. In the prospective phase, patients with suspected TBM hospitalized at "Instituto de Infectologia Emílio Ribas" (IIER) were included. Clinical, laboratory and radiological data were collected, as well as CSF samples of all patients. According to international standard criteria, patients were categorized as "TBM Definite", "TBM Probable", "TBM Possible" and "Not TBM". The nRT-PCR, using the mpt64 gene, was performed on all CSF sample in the Laboratory of Bacterial Meningitis, Adolfo Lutz Institute. Sensitivity, specificity and confidence intervals (95% CI) of the nRT-PCR were calculated based on the gold standard (culture positive for M. tuberculosis or AFB isolation on the central nervous system) and on patients with other established diagnoses ("Not TBM"). The proportion of patients with a positive nRT-PCR in each clinical category was also calculated. In the retrospective phase, medical chart review was performed in those patients who had the nRT-PCR requested in IIER and in the "Centro de Referência e Treinamento em DST/AIDS". The same diagnostic categorization and calculations of sensitivity and specificity were adopted. Results: 102 patients were included in the prospective phase, 92 of them...

Cerebrospinal fluid analysis in infectious diseases of the nervous system: when to ask, what to ask, what to expect / O exame do liquido cefalorraquidiano em doencas infecciosas do sistema nervoso: quando pedir, o que pedir, o que esperar

Cerebrospinal fluid (CSF) analysis very frequently makes the difference to the diagnosis, not only in relation to infections but also in other diseases of the nervous system such as inflammatory, demyelinating, neoplastic and degenerative diseases. The authors review some practical and important features of CSF analysis in infectious diseases of the nervous system, with regard to acute bacterial meningitis, herpetic meningoencephalitis, neurotuberculosis, neurocryptococcosis, neurocysticercosis and neurosyphilis.

O exame de líquido cefalorraquidiano (LCR) é frequentemente o elemento determinante para o diagnóstico não somente de infecções mas também de outras doenças do sistema nervoso, tais como doenças inflamatórias, desmielinizantes, neoplásicas e degenerativas. Os autores reveem alguns aspectos práticos e importantes quanto ao papel do exame de LCR em meningites bacterianas agudas, meningoencefalite herpética, neurotuberculose, neurocriptococose, neurocisticercose e neurossífilis.

The first Brazilian neuropsychiatrist, José Martins da Cruz Jobim, tuberculous meningitis and mental disease / O primeiro neuropsiquiatra brasileiro, José Martins da Cruz Jobim, meningite tuberculosa e doença mental

The intersection between infectious diseases, poverty and mental disease was an important subject to the Brazilian Neuropsychiatry in the early 19th century. José Martins da Cruz Jobim (1802–1878) was engaged in a hygienist approach based on symptomatological and anatomopathological studies. He wrote “Insânia loquaz” (Loquacious insanity), 1831, the first written text about mental illness in Brazil, founded on clinical and pathological data, compatible with tuberculous meningitis. Thus, Jobim deserves the title of the first neuropsychiatrist in Brazil. The authors critically studied the clinical history and the autopsy findings of his cases, and the main health policies at the time.

A intersecção entre as doenças infecciosas, a pobreza e a doença mental foi um assunto importante para a Neuropsiquiatria brasileira no início do século 19. José Martins da Cruz Jobim (1802–1878) estava engajado em uma abordagem higienista baseada em estudos sintomatológicos e anatomopatológicos. Escreveu “Insânia loquaz”, 1831, o primeiro texto escrito sobre doença mental no Brasil, baseado em dados clínicos e patológicos compatíveis com meningite tuberculosa. Assim, Jobim merece o título de primeiro neuropsiquiatra no Brasil. Os autores estudaram criticamente a história clínica e os resultados da autópsia dos seus casos, bem como as principais políticas de saúde da ocasião.