In silico analysis of genomic variables associated to HPV16 integration sites / Análisis in silico de variables genómicas asociadas a sitios de integración de HPV16

Background: Despite current prophylactic interventions, a significant proportion of patients suffers a cancer-specific mortality, leading to a global awareness of the importance of identifying factors associated to the etiology of HPV-associated cancer. According to this, HPV-DNA integration into human genome is an important event in the pathogenesis. Purpose: To identify in silico, molecular regions of the genome where the HPV integration events occur Methods: We performed a bioinformatic study based on a systematic search in Medline through PubMed, Embase and Lilacs from inception to April 2019. We used the UCSC Genome Browser Home (https://genome.ucsc.edu) to evaluate the genetic environment. Results: HPV integration sites by anatomical location related to cervical cancer were 374 (61%). In addition, 325 (87%) of these integration sites had HPV-16, 21 (5%) had HPV-18 and 28 (7%) had another type of genotype. Oro-pharyngeal cavity was the second anatomic site with 162 (26%) integration sites. It is noteworthy that the HPV-16 was found integrated into 160 (99%) analyzed sites. Conclusion: Our results suggest that many of the integration sites reported in the scientific literature are HPV 16 from squamous cell carcinomas and 50% of HPV16 were integrated into transcriptional units that might affect the expression of gene target.

Antecedentes: A pesar de las intervenciones profilácticas actuales, una proporción significativa de pacientes muere debido al cáncer, lo que aumenta la conciencia global de la importancia de identificar los factores asociados a la etiología del cáncer asociado al VPH. Según esto, la integración del ADN-VPH en el genoma humano es un evento importante en la patogénesis. Propósito: Identificar in silico, las regiones moleculares del genoma donde ocurren los eventos de integración del VPH Métodos: Realizamos un estudio bioinformático basado en una búsqueda sistemática en Medline a través de PubMed, Embase y Lilacs desde el inicio hasta abril de 2019. Utilizamos el UCSC Genome Browser Home (https://genome.ucsc.edu) para evaluar el entorno genético. Resultados: Los sitios de integración del VPH relacionados con el cáncer de cuello uterino fueron 374 (61%). Además, 325 (87%) de estos sitios de integración tenían VPH-16, 21 (5%) tenían VPH-18 y 28 (7%) tenían otro tipo de genotipo. La cavidad orofaríngea fue el segundo sitio anatómico con 162 (26%) sitios de integración. Es de destacar que el VPH-16 se encontró integrado en 160 (99%) sitios analizados. Conclusión: Nuestros resultados sugieren que muchos de los sitios de integración reportados en la literatura científica que presentan al VPH-16 son carcinomas de células escamosas y que el 50% de estos VPH-16 se integraron en unidades transcripcionales que podrían afectar la expresión de algún gen objetivo.

Prevalencia del VPH en el proceso de malignización de lesiones de vías aérodigestivas superiores / HPV prevalence on malignant lesion process of the upper aerodigestive tract

Los papilovirus o virus del papiloma son considerados el grupo más prevalente de virus causantes de tumores de cabeza y cuello asociados a la infección con virus del papiloma humano (VPH). Según revisiones sistemáticas en México y Colombia, la prevalencia de VPH en el proceso de malignización de lesiones de vías aerodigestivas superiores (VADS) se presenta con una incidencia en orofarìnge de 35,6 por ciento, en cavidad oral 23,5 por ciento y en laringe 24,0 por ciento. En ésta revisión también destacan los genotipos de VPH de bajo riesgo (VPH 31, 45, 6 y 11), los cuales inducen la aparición de algunas lesiones precancerosas. La falta de un diagnostico oportuno del VPH y de las lesiones que deriven de este virus, puede complicar el tratamiento del mismo. En cuanto a los métodos de su diagnóstico, se demuestra la efectividad del método PCR-RFLP como el punto de partida del monitoreo de la infección y su progresión a cáncer. Estos métodos pueden permitir comprender la virulencia del mismo y contribuir a la disminución de las tasas de incidencia a causa de las imprecisiones de diagnostico clínico por metodologías convencionales ya que dificultan la detección precoz del cáncer de las vías aerodigestivas superiores.

Papilovirus or papillomaviruses are considered the most prevalent group of viruses that cause tumors of head and neck associated with infection with human papilloma virus (HPV). According to systematic reviews in Mexico and Colombia, the prevalence of HPV in the process of malignant lesions of the upper aerodigestive tract, can be shown with a clinical prevalence of 35,6 percent in oropharynx, 23.5 percent in oral cavity and 24.0 percent in larynx. This review highlights the genotypes of low-risk HPV (HPV 31, 45, 6 and 11), which induce the appearance of precancerous lesions. It demonstrates the effectiveness of PCR-RFLP method as a starting point for the monitoring of infection and progression to cancer this method can facilitate understanding of its virulence activity and contribute to reduced incidence rates because of the inaccuracies of clinical diagnosis by conventional methods that hinder the early detection of cancer of upper aerodigestive tract.

¿Es el momento de vacunar contra el Virus del Papiloma Humano en Colombia? / Is it time to vaccinate against human papilloma virus in Colombia?

Objetivo: analizar el estado actual de la evidencia de la vacunación para el virus de papiloma humano (VPH) a nivel poblacional teniendo como referente su posible aplicación en Colombia. Metodología: evaluación de estudios fase III sobre las vacunas contra el VPH: estudios de los grupos FUTURE I, II y PATRICIA. Se reflexiona sobre su generalización a nivel poblacional y se analizan factores que limitan su uso. Resultados: la evaluación de estos estudios encuentra limitaciones metodológicas que controvierten la eficacia presentada en las publicaciones de los estudios como son la elección de variables sustitutas inadecuadas, análisis de resultados con variables primarias compuestas que son heterogéneas, análisis por protocolo y no por intención de tratamiento, criterios de inclusión que no sustentan la aplicación poblacional de la vacuna en menores de 15 años y factores que pueden afectar la validez de los estudios como conflictos de intereses y origen del patrocinio. De otra parte, se presentan reportes de complicaciones con la aplicación de la vacuna que brindan una mejor información sobre el verdadero comportamiento de este método de prevención por fuera del diseño experimental. Conclusiones: para el momento de esta revisión no se tiene la suficiente evidencia que sustente la inclusión de la vacuna contra el VPH como programa de vacunación poblacional en Colombia

Objective: analysing current evidence regarding proposals for vaccinating the Colombian population against human papilloma virus (HPV). Methodology: assessing HPV vaccine phase III studies (FUTURE I, II and PATRICIA study groups). Comments are made regarding generalising such vaccination amongst the general population, also taking factors limiting their use into consideration. Results: methodological limitations were found when assessing these studies thereby challenging the importance of the efficacy found in such studies such as the choice of inadequate substitutes, analysing results involving heterogeneous primary compounds, analysis by protocol and not by intention to treat, inclusion criteria which did not underpin a general vaccination programme for girls aged younger than 15 and factors which could affect the validity of the studies such as conflicts of interests and sources of sponsorship. Several complications have been reported regarding how the vaccine has been applied, providing better information about this prevention method’s real behaviour (i.e. when taken beyond its experimental design stage). Conclusions: there was not sufficient evidence to recommend introducing HPV vaccination within Colombian immunisation schedules when this review was made

Estructura moleuular y antigénica de la vacuna ontra el virus del papiloma hummano 16 (vph 16) / Antigenic and Molecular Structure of Human Papillomavirus (HPV) 16 Vaccine

La proteína L1 del Virus del Papiloma Humano (VPH) constituye el 80% de la cápside viral. Las vacunas profilácticas contra el VPH son sintetizadas a partir de la proteína L1 ensamblada en Partículas similares al Virus (del inglés VLP), las cuales son altamente inmunogénicas generando anticuerpos específicos de tipo y en algunos casos pueden presentar reacción cruzada entre tipos de VPH filogenéticamente próximos. La estructura de la proteína L1 del VPH es importante porque confiere estabilidad a la cápside mediante el establecimiento de interacciones intra e intercapsoméricas lo que asegura la integridad viral y antigénicamente porque contiene los epítopes que inducen la respuesta inmune protectora. En estudios en los que se evaluó la antigenicidad de la proteína L1 se determinó que los epítopes inmunodominantes de la cápside viral se encuentran en los bucles B-C, D-E, F-G, H-I y en el extremo C-terminal. Estos bucles son poco conservados entre los diferentes genotipos y se encuentran en segmentos de la proteína expuestos en la superficie de la cápside. Los aminoácidos situados en los bucles B-C, F-G y H-I son primordiales para el reconocimiento por los anticuerpos neutralizantes. Los diferentes subtipos y variantes presentan cambios en estos aminoácidos o en residuos que conforman otros epítopes. En esta revisión se presentará un estado del arte de la proteína L1 del VPH genotipo 16, la estructura y su importancia en el desarrollo de vacunas contra la infección producida por este virus.

Human Papillomavirus L1 protein makes up 80% of the viral capsid and self assembles in Virus-like Particles (VLP); these particles are immunogenic, generate type-specific antibodies and can induce very limited cross-reactivity among highly homologous HPV types. In addition to its structural function, it confers the stability to the capsid by establishing disulfide bonds and other intra and intercapsomeric interactions, and also contains the epitopes that induce the protective immune response of prophylactic vaccines. Immunological studies of this protein have concluded that the main epitopes of the HPV viral capsid are found in the loops B-C, D-E, F-G, H-I and the C-terminal arm. These loops are exposed on the surface of the viral capsid and have a low degree of conservation among the different genotypes. Specifically, amino acid 50 located on loop B-C and aminoacids 266, 271 and 288 located on loop F-G are important for the recognition on neutralizing antibodies. The different genotypes and variants exhibit mutations on these residues.